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2022 CSCO | C019199 多机制协同重塑TME,I期临床数据亮相创新专场

2022年11月12日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

为进一步传递最新前沿进展,推动多学科规范化综合诊疗,全面、准确地反映临床肿瘤领域新观念、新知识、新技术,2022年CSCO学术年会于11月正式召开。在本次大会的药物临床研究创新专场上,一项关于新一代靶向调节肿瘤免疫微环境原创新药C019199的I期临床研究结果成功入选,该研究进一步验证了C019199用于晚期实体瘤治疗的应用前景,同时为我国腱鞘巨细胞瘤(TGCT)的靶向治疗提供了新的契机。【肿瘤资讯】特别带来相关报道,以飨读者。

主要研究者

               
沈琳 教授

消化肿瘤内科主任、I期临床试验病房主任
历任北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长
北京学者
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员
中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会理事会轮值理事长

               
叶峰 教授

主任医师,博士,副教授,硕士生导师

厦门大学附属第一医院肿瘤内科主任
福建省癌症康复协会专家委员会副主委
厦门市肿瘤化疗质量控制中心主任

中国临床肿瘤学会(CSCO)第二届理事
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)临床研究专家委员会委员

中国初级卫生保健基金会肺癌专业委员会委员
从事肿瘤内科临床工作20多年,在本学科领域有较深的造诣,承担市内许多所属专业领域疑难复杂疾病的会诊和治疗工作,是厦门市肿瘤内科领域的学术带头人。

TAM是肿瘤发生的重要影响因子,

C019199可通过多重作用重塑TME

肿瘤相关巨噬细胞(TAM)在肿瘤微环境(TME)中占所有肿瘤浸润性免疫细胞的很大一部分。TAM作为肿瘤相关炎症的参与者对肿瘤生长和进展具有主导作用,是潜力巨大的治疗新方向 [1、2]。TAM的促肿瘤功能基于分泌促血管生长因子和生长因子的能力,以及通过释放免疫抑制细胞因子来有效抑制T细胞效应功能的能力[3、4]。TAM的调控非常复杂,受多种机制以及巨噬细胞所处的微环境影响,其中,集落刺激因子1(CSF-1)是单核吞噬细胞/巨噬细胞存活、增殖、分化的主要调节因子之一,可维持TAM的促肿瘤发生功能。CSF-1可将外周血单核细胞募集到TME,分化为巨噬细胞,与CSF-1受体结合,将巨噬细胞极化为TAM,在肿瘤进展、免疫逃逸和ICB治疗抵抗中起重要作用;血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)则不仅调节血管正常化,同时对TAM的形态分布,以及调节性T细胞(Treg),骨髓源抑制细胞(MDSCs)对肿瘤组织的浸润都有重大影响。临床前研究表明,CSF-1R阻断可通过消除或极化TAM来抑制多种癌症模型中的肿瘤生长[5-7]

因为TME的复杂性,从药物研发角度,如果期望对TME进行调控,单一机制很难完成,更需要多机制来协同作用,而小分子药相对于单抗药物在靶点特异性上的劣势,却在这个方面反而可以成为优势,有望单药实现多重机制调控。C019199是一种创新的CSF-1R/DDR1/VEGFR2多靶点小分子抑制剂,通过对上述相关靶点的抑制活性作相对选择,以期达到多重作用重塑肿瘤免疫微环境的最佳效果,使“冷”肿瘤变成“热”肿瘤:通过抑制CSF-1R能抑制和极化TAM,下调TAM水平,调节巨噬细胞朝M1-like TAM转化,解除对T细胞的抑制;通过抑制DDR1能解除肿瘤细胞外基质的“物理屏障”,增加免疫细胞对肿瘤组织的浸润;同时通过对VEGFR2的恰当抑制,在抑制肿瘤血管生成的同时,能够诱导肿瘤血管正常化,并抑制Treg、MDSCs以及TAM的浸润。C019199单用在多种动物肿瘤模型中观察到显著的抗肿瘤作用,并且与免疫检查点阻断剂联合使用时具有更好的抗肿瘤效果[8]

图. 不同靶点在重塑肿瘤免疫微环境中的作用

I期临床研究入选创新专场,结果证实

C019199具有良好的安全性和抗肿瘤活性

C019199于2020年在北京肿瘤医院和厦门大学附属第一医院两个中心同时开展了Ⅰ期临床研究。2022年CSCO学术年会药物临床研究创新专场上公布了多中心、开放标签、剂量递增的I期临床研究数据[8],该研究评估了口服C019199片单次和多次给药在中国局部晚期或转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和抗肿瘤活性。

研究入组患者为经组织学和/或细胞学确诊的局部晚期或转移性实体瘤患者(年龄≥18岁和<76岁)。剂量递增阶段:从50mg qd起始,共设置6个剂量水平:50mg、100mg、200mg、300mg、450mg、600mg。450mg/qd剂量组完成后,新增BID剂量组200mg/bid和300mg/bid。剂量扩展阶段:拟在2-6个瘤种中(包括腱鞘巨细胞瘤)各入选约10例患者拓展研究,进一步观察推荐剂量下C019199的抗肿瘤活性及安全性。

截至2022年6月22日,C019199临床I期剂量递增阶段共入组晚期恶性肿瘤患者29例(QD给药16例,BID给药13例),其中男性19例(65.5%),女性10例(34.5%),平均年龄为53.7±9.99岁,民族均为汉族,ECOG评分8例为0分,21例为1分。

安全性方面:在纳入剂量限制毒性(DLT)评估分析集的25例受试者中,有2例DLT,均发生在300mg BID剂量组,其中1例为急性胰腺炎,另1例为胆红素升高(≥3级毒性);主要不良事件为蛋白尿、淋巴细胞计数降低、贫血、血小板计数降低、AST升高、中性粒细胞降低、腹泻、呕吐、乏力、ALT升高、脂肪酶升高、淀粉酶升高,血压升高;3级以上的不良事件10例(血压升高、血胆红素升高、中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、淀粉酶升高、淋巴细胞计数降低、血小板计数降低、脂肪酶升高、高钾血症、急性胰腺炎),其中8例发生在BID剂量组。

有效性方面:22例患者可评估肿瘤反应,半数以上患者肿瘤出现不同程度的缩小但未达到部分缓解(PR),整体疾病控制率(DCR)为58.6%(17例),中位无进展生存期(PFS)为72天。

图. 肿瘤大小变化瀑布图

图. 无进展生存期(PFS)泳道图

Ib期拓展阶段重点入组结直肠癌、食管癌、胃癌、胰腺癌和腱鞘巨细胞瘤等患者,晚期实体瘤患者剂量为400或600mg/qd;腱鞘巨细胞瘤患者剂量为400mg/qd。目前有2例腱鞘巨细胞瘤患者入组给药并完成第1周期(21天)的肿评,1例患者肿评从基线的55.8mm缩小至36.5mm,缩小34.6%达到PR;1例患者肿评从基线的19.2mm缩小至17.3mm,缩小10%。

研究结果证实,C019199在人体的吸收暴露量优良,整体安全性良好,患者可耐受,QD给药在可比剂量下相对于BID给药方式,副作用更小,推荐为Ib期拓展试验给药方式。

勾画未来蓝图,联合免疫与单药进击分别在

晚期实体瘤与腱鞘巨细胞瘤中并行走

基于上述Ⅰ期数据显示,C019199的人体吸收良好,整体安全性良好,疗效初步显现,有望多机制协同解除肿瘤的免疫抑制,提高对多种肿瘤的疗效。同时,除了恶性肿瘤外,C019199在2例腱鞘巨细胞瘤中显示出显著的肿瘤缩小。因此,未来C019199的临床研究开展将从两方面着手,分别是联合PD-1抑制剂治疗晚期实体瘤和单药治疗腱鞘巨细胞瘤中进行探索。

一方面,C019199作为CSF-1R/DDR1/VEGFR2多靶点小分子抑制剂,具有诱导肿瘤血管正常化,使免疫细胞和药物更好地通过血管浸润肿瘤内部,调节TAM分布及形态、以及调节降低Treg进一步解除肿瘤细胞的免疫抑制,从而协同增进肿瘤免疫治疗疗效的作用机制。2020年ESMO亚洲虚拟大会中,报道了一项关于CSF1R抑制剂(C019199)与抗PD-1联合疗法对于小鼠乳腺癌模型的抗肿瘤作用。研究结果显示[9],在基于细胞的试验中,C019199抑制小鼠集落刺激因子1受体,IC50约为8.0nM。C019199抑制小鼠模型中肿瘤的生长,并且C019199与抗PD-1联合用药比C019199单药具有更好的抗肿瘤疗效,经动物体重评估后耐受性良好。因此,基于C019199的作用机制、动物模型试验和本次在晚期恶性实体瘤单用观察到了初步疗效,在拓展单用临床试验的同时,计划未来开展更多的联用免疫检查点抑制剂的临床研究,期待能为晚期恶性实体瘤患者带来更大的获益可能。

表. C019199 对小鼠 4T1 乳腺癌模型体重和肿瘤大小的影响


另一方面,腱鞘巨细胞瘤是来源于腱鞘组织的一种良性肿瘤,分为局限性和弥漫性,但肿瘤经常会包绕肌腱环形生长,侵犯包裹肢体的重要血管神经,并广泛侵犯正常组织,手术切除过程中血管神经损伤风险很高,可能出现肢体缺血性坏死或神经损伤后肢体功能丧失。即使腱鞘巨细胞瘤分期进行多次手术切除,但复发率依然很高。反复复发不仅导致患者肢体疼痛和严重功能障碍,甚至因正常结构破坏殆尽,最终截肢,从而对患者生理和心理影响巨大。面对这样一个高复发率和致残率的肿瘤,患者的治疗需求非常高。既往研究发现,腱鞘巨细胞瘤是由CSF-1过度表达引起的,因此可作为明确的靶向治疗的开发方向[10]。首款CSF-1R抑制剂Pexidartinib已获得FDA批准用于治疗腱鞘巨细胞瘤,成为该疾病的特效药,但因严重肝毒性被FDA加上黑框警告,其用药剂量是否适用于中国人群更是一个重大问号。本次CSCO创新专场公布的C019199的Ib期试验,2例腱鞘巨细胞瘤患者第一个给药周期已经观察到了显著的疗效,显示了C019199成为治疗腱鞘巨细胞瘤的特效药潜力,同时肝脏副作用轻微。因此C0199199目前正继续扩大患者入组,以积累更多的临床数据,期望能克服Pexidartinib所显示的肝毒性,改善这部分患者的预后。

图. 在 TGCT 中,CSF-1 驱动肿瘤细胞的增殖并募集炎性细胞形成肿瘤

总结

C019199作为我国自主研发的新一代靶向调节肿瘤免疫微环境的原创新药,拥有全球专利。无论是从作用机制、动物模型试验,还是本次的I期临床研究结果来看,其具有良好的安全性和抗肿瘤活性。同时,作为我国自主研发的1类创新药物,其研究成果不仅在CSCO学术年会得到了我国专家们的认可,同时在2022年ASCO年会上也以壁报交流的形式,获得了国际专家们的认可。随着C019199后续相关试验的开展,一方面在联合目前最热门的免疫治疗中有望获得新的突破;另一方面,针对目前治疗需求存在巨大缺口的腱鞘巨细胞瘤,有望成为中国首个上市的特效药,最终造福更多的肿瘤患者

关于福建海西新药创制有限公司

福建海西新药创制有限公司是集研发、生产、销售于一体的高科技制药企业,于2012年3月27日成立于中国福建省福州市。十年来,海西新药坚持“仿制助力创新,创新驱动未来”的发展理念,以自主知识产权创新药、仿制药一致性评价的研究和开发为核心,启动包含肿瘤类、内分泌类、精神类、心血管、消化内科类等高端药物的研制。2021年度,海西新药产品销售收入突破1个亿,2022年预计超3亿元,到2030年销售额可望达到35-40亿人民币。

参考文献


[1] Noy R, Pollard JW. Tumor-associated macrophages: from mechanisms to therapy. Immunity 2014;41:49–61.

[2] Mantovani A, Marchesi F, Malesci A, Laghi L, Allavena P. Tumour-associated macrophages as treatment targets in oncology. Nat Rev Clin Oncol 2017;14:399–416.

[3] Ries CH, Cannarile MA, Hoves S, Benz J, Wartha K, Runza V, et al. Targeting tumor-associated macrophages with anti-CSF-1R antibody reveals a strategy for cancer therapy. Cancer Cell 2014;25:846–59.

[4] Zhu Y, Knolhoff BL, Meyer MA, Nywening TM, West BL, Luo J, et al. CSF1/CSF1R blockade reprograms tumor-infiltrating macrophages and improves response to T-cell checkpoint immunotherapy in pancreatic cancer models. Cancer Res 2014;74:5057–69.

[5] Hamilton JA. Colony-stimulating factors in inflammation and autoimmunity. Nat Rev Immunol 2008;8:533–44.

[6] Cuccarese MF, Dubach JM, Pfirschke C, Engblom C, Garris C, Miller MA, et al Heterogeneity of macrophage infiltration and therapeutic response in lung carcinoma revealed by 3D organ imaging. Nat Commun 2017;8:1–10.

[7] Peyraud F, Cousin S, Italiano A. CSF-1R Inhibitor development: current clinical status. Curr Oncol Rep 2017;19:70.

[8] 沈琳,叶峰,龚继芳,等. 一项评价口服C019199片单次和多次给药在中国局部晚期或转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和抗肿瘤活性的多中心、开放、剂量递增的I期临床研究. 2022年CSCO学术年会-药物临床研究创新专场.

[9] J. Zheng, X. Luo, F. Ye, et al. CSF-1R inhibitor (C019199) enhances antitumor effect in combination with anti-PD-1 therapy on murine breast cancer models.2022 ESMO Asia virtual congress abstract 39P.

[10] Riedel RF, Eward W, Verini C, et al. Improving resources and support for patients with tenosynovial giant cell tumor. CancerCare. April 26, 2021.

责任编辑:肿瘤资讯-Elva
排版编辑:肿瘤资讯-Phoebe
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评论
2022年11月13日
刘阳
费县人民医院 | 胸部肿瘤科
感谢分享,获益良多
2022年11月13日
赵建国
南京市高淳人民医院 | 肿瘤内科
C019199 多机制协同重塑TME,I期临床数据亮相创新专场
2022年11月12日
万军鸽
叶县人民医院 | 血液肿瘤科
C019199 多机制协同重塑TME