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鱼和熊掌：如何兼顾长生存和安全性？韩宝惠教授解读2022 ASCO指南ALK阳性NSCLC治疗策略更新

2022年09月19日

阿来替尼是ALK阳性NSCLC患者一线治疗的优选方案。

在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中，ALK突变被称之为“钻石突变”。特别是随着新一代ALK-TKI的上市，使患者的生存时间显著延长。然而，这在为临床治疗带来更多选择的同时，也带来了诸多挑战，比如：如何为患者选择合适的一线治疗方案？在全程管理中不同ALK-TKI如何排兵布阵？

近日，美国临床肿瘤学会（ASCO）在《临床肿瘤学杂志》发布了针对晚期非小细胞肺癌靶向治疗的最新临床实践指南，更新了ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）等靶向治疗相关治疗推荐^[1]。对此，本文特邀上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授为广大临床医生解读ASCO指南中关于ALK阳性NSCLC治疗的更新要点并分享全程管理经验。

韩宝惠教授

主任医师博士生导师

上海市胸科医院呼吸内科名誉主任

上海市领军人才、优秀学科带头人

中华肺癌学院执行院长

CSCO肿瘤血管靶向专委会前任主委

中国抗癌协会肿瘤精准诊疗专委会副主委

亚太医学生物免疫学会肿瘤分会主委上海市抗癌协会副理事长（第八届）

上海市医学会肿瘤靶分子专委会副主委，候任主委上海市医师学会呼吸学会副会长

擅长肺癌诊断及多学科治疗，肺癌生物免疫靶向治疗及抗肿瘤新药临床研究。2014年获中华医学科技二等奖，第八届中国呼吸医师奖获得者；多次获上海市医学科技奖二三等奖。发表肺癌领域文章300余篇，牵头中华医学会《肺癌诊疗指南》，主编《肿瘤生物免疫靶向治疗》、《超声支气管镜技术》专著，主译《抗肿瘤新生血管治疗》，参编专著10余部

2022版ASCO指南推荐要点

一线治疗推荐：

ꔷ 对于ALK基因重排，体能状态（PS）为0-2且既往未经治疗的IV期NSCLC患者，临床医生应提供阿来替尼或布格替尼（基于循证证据；利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）或洛拉替尼（基于循证证据；利大于弊；证据质量：低；推荐强度：弱）。

ꔷ 对于ALK基因重排，PS为0-2且既往未经治疗的IV期NSCLC患者，如果阿来替尼、布格替尼和洛拉替尼不可及，临床医生应提供塞瑞替尼或克唑替尼（基于循证证据；利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。

二线及三线治疗推荐：

ꔷ 对于ALK基因重排，PS为0-2且一线治疗使用克唑替尼的IV期NSCLC患者，临床医生应提供阿来替尼、布格替尼或塞瑞替尼二线治疗（基于循证证据；利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强）。

ꔷ 对于ALK基因重排，PS为0-2且既往接受过阿来替尼或布格替尼治疗的IV期NSCLC患者，临床医生可以考虑提供洛拉替尼（基于非正式共识；证据质量：低；推荐强度：中等）。

ꔷ 对于ALK基因重排，PS为0-2，一线治疗使用克唑替尼且二线治疗使用阿来替尼、布格替尼或塞瑞替尼的IV期NSCLC患者，临床医生可以考虑提供洛拉替尼（基于非正式共识；证据质量：低；推荐强度：中等）或非驱动基因突变指南推荐的标准疗法进行三线治疗（基于非正式共识；证据质量：低；推荐强度：弱）。

表1. 2021版和2022版ASCO指南中关于ALK基因重排NSCLC患者的治疗推荐

图1. 2022版ASCO指南驱动基因阳性IV期NSCLC患者一线（A）及二/三线（B）治疗流程图

韩宝惠教授深度解读ALK阳性NSCLC靶向治疗优化策略

ALK-TKI百花齐放，阿来替尼一线疗效显著，获ASCO指南强推荐

韩宝惠教授指出，ALK融合突变是NSCLC靶向治疗中除了EGFR突变之外的第二大领域。克唑替尼作为一代ALK-TKI，给ALK阳性NSCLC患者带来更加有效的治疗方法，开辟了靶向治疗的新战场。然而，克唑替尼具有一定的局限性，比如其穿透血脑屏障的能力相对较差，治疗进展后发生脑转移的患者比例较高；而且克唑替尼治疗的无进展生存期（PFS）获益有限，中位PFS只有11个月左右^[2]。

“随着以阿来替尼为代表的新一代ALK-TKI的上市，突破了一代ALK-TKI治疗的局限性和弱点。研究数据显示，阿来替尼一线治疗的中位PFS达34.8个月^[2]。这在当时开创了靶向治疗的新纪录，成为里程碑式的研究。”韩宝惠教授补充道，“此外，阿来替尼还可以穿透血脑屏障，不仅对已存在脑转移的患者具有非常好的疗效，而且还可以减少治疗过程脑转移的发生比例。所以以二代阿来替尼为代表的优秀药物，一经上市就迅速成为取代一代药物的有力竞争者。”

“如今我们可以看到，在ALK通路上，除了阿来替尼之外，还有了塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼这些高效的二代/三代ALK抑制剂，可以说是百花齐放。”韩宝惠教授表示。

在这种情况下，在临床实践中，该如何为患者选择合适的一线治疗方案？在2022版ASCO指南中，根据最新的循证医学证据，调整了ALK阳性NSCLC患者一线治疗的优先推荐顺序。其中，阿来替尼获得强推荐，洛拉替尼被加入了一线选择。对此，韩宝惠教授认为，这主要是因为新药的有些数据还不成熟，仍需要长期的随访和观察。“用一句行话来讲，就是‘让子弹飞一会儿’。”

韩宝惠教授表示，面对ALK-TKI百花齐放的新局面，临床上选择有效的治疗方案时，应优选循证医学证据最充分、研究设计最精良、循证医学等级最高的药物。

ALK阳性NSCLC一线治疗选择应兼顾疗效、安全性、可及性等多重因素

韩宝惠教授指出，虽然二代ALK-TKI之间以及二代和三代ALK-TKI之间尚无头对头研究，无法直接比较疗效。但可以通过间接比较，作为临床用药参考。在疗效相等或相似的情况下，安全性数据可能更受医生和患者的关注。如果患者已经存在间质性肺病、慢性阻塞性肺疾病，那么间质性肺炎风险较高的ALK-TKI不应作为优选；如果患者肝功能不好或有乙肝，则应避开肝毒性较高的ALK-TKI。

“每种药物的毒副反应是不一样的，建议患者和使用药物的医生，一定要仔细阅读药物说明书，了解推荐药物的主要疗效优势和主要毒副反应，尤其是三级以上的毒副反应，这样才能确保精准使用，为合适的患者选择合适的靶向治疗策略。”韩宝惠教授表示，“我们手中的武器越多，则越考验临床医生进行个体化选择、精准治疗的水平。但无论如何，我们的治疗目的就是使患者获益最大化，进而实现使肺癌变成慢性病的主要目标。保证疗效与安全性平衡的原则永不过时。”

此外，韩宝惠教授还强调，药物选择还应考虑到中国国情和患者的具体情况。我国作为一个发展中国家，不同地区的经济发展水平参差不齐，患者的经济承受能力也相差较大。在患者检测出ALK突变之后，临床医生应根据患者的个体化情况，综合考虑医保、药物可及性等因素，为患者选择最佳的治疗策略。

“所以已经有循证医学证据和大量临床实践用药经验的经典靶向药物，在我国可能有更大的市场，医生和患者的认可度更高。”韩宝惠教授认为，“像阿来替尼这样已经在中国上市多年，并且已经纳入医保报销范畴的优秀药物，在临床上选择的概率可能较大，并且是优选。”

总而言之，每种ALK-TKI药物都有其优势及局限性，尤其是在毒副反应方面，各有特点。在疗效相当的前提下，临床用药则应根据使用的便捷性、卫生经济学、安全性等综合考量，为患者选择最合适的治疗药物。

参考文献

[1] Singh N, Temin S, Baker S Jr, et al. Therapy for Stage IV Non-Small-Cell Lung Cancer With Driver Alterations: ASCO Living Guideline. J Clin Oncol. 2022 Jul 11:JCO2200824. doi: 10.1200/JCO.22.00824.

[2] Camidge DR, Dziadziuszko R, Peters S, et alT. Updated Efficacy and Safety Data and Impact of the EML4-ALK Fusion Variant on the Efficacy of Alectinib in Untreated ALK-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in the Global Phase III ALEX Study. J Thorac Oncol. 2019 Jul;14(7):1233-1243. Erratum in: J Thorac Oncol. 2019 Nov;14(11):2023.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-小编