近年来，中国前列腺癌发病率呈现快速上升趋势。与欧美发达国家初诊患者局限性疾病占比70%不同，我国前列腺癌初诊患者70%已为中晚期，而这些患者经过内分泌治疗后，大多会转归为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。因此，mCRPC患者的治疗进展对于改善我国前列腺癌患者整体生存率具有重要意义。PARP抑制剂在引领前列腺癌进入基于分子分型指导的精准治疗时代的同时，其全新的作用机制为mCRPC的联合治疗探索提供了新的方向。本次研讨会特邀北京大学人民医院徐涛教授，青岛市立医院侯四川教授，烟台毓璜顶医院吴吉涛教授对2022上半年HRR通路检测以及PARP抑制剂等新型药物的联合治疗进展进行回顾解读，并展望mCRPC未来诊疗发展方向。
HRR通路检测进展
这是一项对美国，欧洲和日本mCRPC患者HRR基因检测情况进行分析的真实世界研究1，使用来自美国，欧盟5国和日本的Adephi-真实世界前列腺癌特性项目（DSP）数据，前瞻性收集2020年1至8月mCRPC患者数据并对HRR基因检测情况进行了分析。研究对象为转移性前列腺癌患者量≥4人/月（日本为≥2人/月）且半数以上为mCRPC的肿瘤科或泌尿外科医生。391名医生共完成了1913个病历表，其中HRRm检测患者560人，未检测患者815人。研究结果显示，研究中mCRPC整体人群的HRRm检测率仅为18%，欧美国家整体明显高于日本，其中美国占比最高达到38.2%。需要特别注意的是，真实世界中HRRm的检出率高于PROfound等既往临床研究数据，达到33.7%。此外，研究还发现家族史、患病年龄较年轻及既往治疗失败是推动临床HRR检测的主要因素，而检测价格偏高，医生认知不足以及保险无覆盖则是阻碍临床中普及HRR检测的最常见阻碍因素。
对于前列腺癌基因检测，应明确同源重组修复基因突变（HRRm）和同源重组修复功能缺陷（HRD）的定义。HRRm指的是HRR基因异常，而HRD则是HRR功能状态的异常。HRD的原因除了包括HRR等基因突变之外，还包括基因瘢痕/基因组不稳定状态。HRD肿瘤的特征包括杂合性缺失（LOH），端粒等位基因不平衡（TAI），大片段迁移（LST），这些统称基因组“瘢痕”，而LOH, TAI, LST三个指标在肿瘤样本中出现的数量则体现了基因组不稳定情况2。因此，如果可以将更多的HRD相关基因突变和基因疤痕/基因组不稳定状态检出，或可更精准的评估患者的同源重组修复功能。
2022 ASCO GU上公布的一项研究3通过TEMPUS基于RNA的HRD程式（包括648个基于DNA片段和全外显子的RNA片段）测定了HRD状态。结果显示，1022例前列腺癌患者中130例（13%）为HRD阳性，其中73例患者未携带任何HRR基因突变。该研究通过基于RNA的HRD基因印记，发现了目前HRR基因测序无法检出的HRD阳性患者。体外细胞试验3验证了TEMPUS HRD可预测PARP抑制剂的敏感性，提示HRD检测具有更精准筛选PARP抑制剂优势人群并指导用药的临床价值。
PARPi联合治疗进展
多项研究4-6显示，mCRPC患者接受NHA序贯治疗，中位OS均在24-29个月左右。初始对AR通路靶向治疗敏感的患者经NHA治疗后产生耐药的主要机制包括AR二次改变，AR旁路激活/串扰机制导致的AR信号的重新激活以及AR不敏感所形成的初始耐药等，这使得单纯的AR通路治疗获益有限7。
多项临床前研究已经证明，奥拉帕利与NHA之间存在协同增效作用：
一方面，奥拉帕利可协同增强NHA对AR信号通路的抑制。研究8-10显示，PARP抑制剂奥拉帕利可导致AR依赖的PARP酶在损伤部位定位失败、PARP介导的靶向核小体重塑被消除以及AR靶点的转录下调等3种主要机制协同增强NHA对AR信号通路的抑制。上述协同增效作用在细胞试验11中得到了验证，相比单纯使用NHA和奥拉帕利，奥拉帕利联合NHA用于C4-2 mCRPC细胞后，可更显著的抑制细胞增殖。
另一方面，NHA可通过诱发HRR突变表型对奥拉帕利增敏。研究8-10显示，NHA通过下调HRR基因表达和双链损伤修复等机制，在无HRR突变的前列腺癌肿瘤中诱发出HRR突变表型，从而使肿瘤细胞对PARP抑制剂治疗的敏感性增加。
基于上述临床前研究中所显示出的“协同增效“作用，奥拉帕利联合阿比特龙先后在Ⅱ期探索性临床研究Study0812和Ⅲ期确证性研究PROpel13中证实了联合治疗的临床获益。
Study08是一项在欧洲和北美11个国家的41个泌尿肿瘤中心开展的双盲、随机、安慰剂对照的II期临床试验，共纳入142例既往接受多西他赛治疗的mCRPC患者，随机1:1分配接受奥拉帕利+阿比特龙或安慰剂+阿比特龙治疗，旨在评估在不考虑HRR突变状态的条件下，奥拉帕利联合雄激素通路抑制剂阿比特龙治疗mCRPC的疗效。结果显示，意向治疗（ITT）人群中奥拉帕利联合阿比特龙治疗mCRPC的临床疗效优于阿比特龙单药治疗，rPFS：13.8 vs 8.2个月（HR 0.65, 95% CI 0.44-0.97, P=0.034）。亚组分析显示，无论HRR突变情况，奥拉帕利联合阿比特龙治疗mCRPC的临床疗效优于阿比特龙单药治疗，表明奥拉帕利联合阿比特龙可能为mCRPC患者提供额外的临床获益。
Study08不同HRR状态亚组rPFS
PROpel1是一项在mCRPC一线患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究。入组患者不考虑HRR突变状态，796例患者1:1随机分配至奥拉帕利联合阿比特龙治疗组(n = 399)或安慰剂联合阿比特龙治疗组(n = 397)。主要终点是研究者评估的rPFS，并探索包括总生存期(OS)在内的多个次要终点。
主要终点结果显示，与安慰剂联合阿比特龙相比，且无论HRR状态如何，奥拉帕利联合阿比特龙一线治疗mCRPC显著延长了所有患者的rPFS（24.8个月vs 16.6个月；HR 0.66，95% CI 0.54-0.81；P < 0.0001）。这是迄今为止在mCRPC一线临床研究中观察到的最长的rPFS，达到2年以上。预设敏感性分析结果显示，联合治疗组延长rPFS11.2月，进展/死亡风险降低39%(HR 0.61，95%CI 0.49-0.74；P ＜0.0001)，与主要分析一致。
主要终点：rPFS
亚组分析显示：奥拉帕利联合阿比特龙治疗在各亚组中均可改善rPFS，包括ct-DNA检测到和未检测到HRR突变的患者以及各种转移情况等。
不同HRR突变状态亚组的rPFS
总生存期（OS）：OS数据目前尚未成熟（成熟度28.6%），但已显示出OS获益趋势(NR vs NR，HR 0.86，95%CI 0.66-1.12；P =0.29)。
至首次后续治疗时间（TFST）和至第二次无进展生存期或死亡时间（PFS2）:奥拉帕利联合阿比特龙的长期获益得到了TFST (25.0 vs 19.9个月，HR 0.74，95%CI 0.61-0.90；P=0.004)和PFS2(NR vs NR，HR 0.69，95%CI 0.51-0.94；P =0.0184)的数据支撑。
安全性分析显示：两组患者最常报告的3级及以上不良事件均为贫血(15.1% vs 3.3%)；分别有13.8% vs 7.8%的患者因不良事件而停用奥拉帕利或安慰剂。两组中导致阿比特龙停药的不良事件发生率相似(8.5% vs 8.8%)。联合治疗相比单药使用未增加不良事件，且未导致患者生活质量下降，安全性及耐受性良好。
mCRPC其他联合治疗进展
目前，晚期前列腺癌治疗靶点主要包括：AR通路和雄激素生成阻断，化疗，PSMA放射性配体治疗，PARP抑制剂，免疫治疗，PROTAC雄激素受体蛋白降解剂，PI3K-AKT通路阻断剂等14。
晚期前列腺癌治疗靶点全景图14
免疫联合在mCRPC的探索
KEYNOTE-365作为目前规模最大的前列腺癌免疫联合治疗伞式研究备受临床期待和关注。这是一项纳入接受≥4周阿比特龙或恩扎卢胺治疗失败或进展但未接受化疗的mCRPC患者的Ib/II期临床研究。研究的B和D队列分别探索了帕博利珠单抗联合多西他赛+泼尼松，以及阿比特龙+泼尼松方案的有效性和安全性。
2021年ASCO GU大会报道了KEYNOTE-365的B队列15（帕博利珠单抗联合多西他赛+泼尼松）治疗额外随访一年的结果。此队列共入组了104例患者，中位随访32.4个月时，客观缓解率（ORR）为23.1%，疾病控制率（DCR）为76%，PSA缓解率为34%；中位至PSA进展时间为29.3个月， rPFS为8.5个月，中位生存期（OS）为20.2个月。在安全性方面，≥3级的治疗相关不良事件发生率为44.2%，≥3级的免疫治疗相关不良事件发生率为8.7%。KEYNOTE 365研究结果显示免疫联合化疗已初步显示出抗肿瘤活性，且安全性可控。
KEYNOTE-365研究设计
KEYNOTE-365研究D队列16共入组103例患者，接受帕博利珠单抗联合阿比特龙治疗，结果显示：该队列中26.2%的患者既往接受过恩扎卢胺治疗。总体PSA缓解率为56.3%，ORR为16.2%（包括1例CR和5例PR）；其中既往接受过恩扎卢胺治疗者的ORR为7.7%；未接受过NHA治疗者的ORR为21.7%。12个月的OS率为82.9%，中位OS未达到。安全性方面，90.3%的患者出现治疗相关性AE，其中36.9%为3-5级AE。结果提示，帕博利珠单抗联合阿比特龙对既往接受过NHA治疗的mCRPC患者仍具有抗肿瘤活性。
基于KEYNOTE-365研究结果设计的3期研究已在开展中：
KEYNOTE-921研究17基于KEYNOTE-365 B队列结果开展，旨在确证帕博利珠单抗联合多西他赛对比安慰剂联合多西他赛治疗未接受过化疗但NHA治疗进展或不耐受的mCRPC患者的有效性和安全性。
KEYNOTE-64118基于KEYNOTE-365 C队列结果开展是一项多中心、随机、双盲的III期研究，旨在探索帕博利珠单抗联合恩扎卢胺治疗mHSPC或mCRPC阶段阿比特龙治疗进展或不耐受的mCRPC患者的有效性和安全性。患者将以1：1随机接受帕博利珠单抗联合恩扎卢胺或安慰剂联合恩扎卢胺治疗。研究将根据既往是否接受过阿比特龙治疗，转移状态（仅骨 vs 肝 vs 其他）以及mHSPC阶段是否接受多西他赛治疗进行分层。
新型核素相关联合研究在mCRPC的探索
前列腺特异性膜抗原（PSMA）是前列腺上皮细胞膜的II型跨膜糖蛋白，为大分子金属肽酶，在前列腺癌组织表达升高且在低分化、进展期、CRPC及转移性前列腺癌中表达进一步增高19。研究显示，抑制PSMA可显著缩小肿瘤体积20，这为联合AR抑制剂等其他通路的靶向药物提供了基础。177Lu-PSMA-617通过其配体与前列腺癌细胞上的PSMA靶向结合后，177Lu原子释放出高能β和γ粒子，导致前列腺癌细胞及微环境DNA损伤21。同时，PSMA作为前列腺癌诊断与治疗的共同靶点，促进了Theranostics技术22的发展，即接受PSMA靶向放射性核素治疗的患者选择依需赖于伴随诊断扫描的影像学表现。
VISION研究21是177Lu-PSMA-617联合SOC获批治疗mCRPC的关键Ⅲ期临床研究，旨在探索177Lu-PSMA-617联合SOC在PSMA阳性，经≥1种NHA、1-2种化疗进展的mCRPC患者中疗效与安全性；
关键入组标准：1. ≥1处88Ga摄取量＞肝脏的PSMA阳性病灶；2. 无骨骼PSMA阴性及软组织≥1cm、淋巴结≥2.5cm、实体器官≥1cm的阴性病灶；
研究终点：主要研究终点为rPFS，OS；关键次要研究终点为ORR，DCR，至首次症状性骨事件事件
研究结果：1771Lu-PSMA-617+标准治疗与标准治疗相比显著延长了影像学无进展生存期（中位数，8.7个月vs. 3.4个月；进展或死亡的风险比，0.40；99.2% CI，0.29～0.57；P＜0.001）和总生存期（中位数，15.3个月vs. 11.3个月；死亡的风险比，0.62；95% CI，0.52～0.74；P＜0.001）。所有关键次要终点均表明177Lu-PSMA-617显著较优。
机制研究显示，177Lu-PSMA-617与多种治疗手段间存在协同增效机制。
PARP抑制剂与177Lu-PSMA-617的联合I期正在进行中：
核素导致肿瘤细胞DNA出现大量双链和单链断裂，启动同源重组修复（HRR）和非同源连接（NHEJ）以及单链修复过程，导致DNA修复机制“超负荷”。 当联用PARPi时，单链修复被抑制，进一步加剧修复负荷，形成“合成致死”效应23。
LuPARP研究(NCT03874884)24：I期剂量爬坡研究，旨在评估奥拉帕利+ 177Lu-PSMA-617方案的安全性和耐受性；
NHA与177Lu-PSMA-617的联合Ⅱ期正在进行中：
ENZA-P（ANZUP1901）研究（NCT04419402）25：开放性、随机、多中心II期研究，旨在探索恩扎卢胺联合177Lu-PSMA-617治疗早期进展且存在高危因素mCRPC患者的疗效和安全性的；
多项免疫检查点抑制剂与177Lu-PSMA-617的联合治疗研究正在进行中：
核素治疗通过增加IFN-γ、MHC肿瘤抗原、T细胞受体克隆，增加PD-1/PD-L1表达；与免疫检查点抑制剂存在协同抗肿瘤机制26；
正在进行中的临床研究：
专家总结
烟台毓璜顶医院泌尿外科主任
大外科行政副主任，泰山学者青年专家
中国医师协会泌尿外科分会全国委员
中国医师协会男科青年委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会青年委员
山东省医师协会泌尿外科医师分会副主任委员
山东省医学会继发性高血压多学科联合委员会副主任委员
山东省医学会泌尿外科分会青年副主任委员
山东省医学会器官移植学会青年副主任委员
1. 降低费用负担和提高医生检测意识是改善HRR检测现状的关键，新型检测技术正不断更新
2. 奥拉帕利联合阿比特龙在未经筛选的mCRPC一线治疗中显著延长患者rPFS达24.8个月
3. 前列腺癌免疫治疗联合方案（帕博利珠单抗+阿比特龙/多西他赛）已取得前期结果，相关三期研究正在展开
4. PSMA-Lutetium177 联合标准治疗在mCRPC患者中延长了生存期(VISION)，联合治疗是其重要研究方向
专家点评
北京大学人民医院泌尿外科主任，北京大学应用碎石研究所副所长
北京医学会泌尿外科分会副主任委员、基础与转化学组组长
中华医学会泌尿外科分会委员、激光学组副组长
中国医师协会泌尿外科专科医师分会常委、肿瘤学组委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会委员、膀胱癌学组委员
中国装备协会泌尿外科分会副会长
《Current Opinion in Urology（中文版）》副主编
《BJUI （中文版） 》副主编
《中华泌尿外科杂志》、《临床泌尿外科杂志》、《现代泌尿外科杂志》、《中国内镜杂志》、《协和医学杂志》、《中华腔镜泌尿外科杂志（电子版）》等编委
徐涛教授：今年ASCO GU的许多重要进展得到国内专家的广泛关注。随着中国诊疗观念的提升，很多国际上的最新进展、治疗方案、指南变动都能得到快速的跟进和反馈。PROpel研究是今年大会上最重要的进展之一，因为它具有改变现有治疗方案和治疗顺序的潜力。目前前列腺癌系统治疗包括去势治疗，新型内分泌治疗，以及化疗，以期上述方法可以给患者带来5年以上的生存时长。前列腺癌的治疗目标，是通过更先进的治疗理念和治疗方法，将其逐渐变为慢性疾病进行长期管理，从而达到患者的长期生存和生活质量提高。PROpel研究提示我们，通过关键药物用药顺序的前移或可给患者带来更好的生存获益。近年来，我们看到阿比特龙、恩扎卢胺等新型内分泌治疗适应症在不断前移，这背后的治疗观念是通过不同机制药物在疾病早期阶段达到对肿瘤的抑制，从而改善患者预后。PROpel研究中，通过奥拉帕利和阿比特龙的协同作用，将其作为mCRPC一线治疗方案正是体现了上述治疗观念。PROpel研究中展现的显著rPFS获益，使我们更加期待它的OS和长期终点，也期待该研究可以为前列腺癌治疗格局带来改变。
青岛大学第三临床医学院院长助理
青岛市市立医院院长助理
青岛市市立医院住培基地外科基地主任、泌尿外科中心主任
山东省临床重点专科泌尿外科学科带头人
青岛市重点学科优秀学科带头人
山东省中西医结合学会泌尿外科学会主任委员
山东省医学会泌尿外科分会副主任委员
侯四川教授：前列腺癌基因检测的目的在于指导后续用药和家族遗传咨询（胚系）。此前奥拉帕里的单药三期临床研究和各大指南均已明确了在携带BRCA等HRR通路突变的mCRPC患者使用奥拉帕里的临床获益。然而HRR功能是一个结合了基因突变，表观遗传学，DNA转录与表达，和其他基因影响的一个复杂通路，例如PROpel研究背景中提示26，雄激素受体通路与DNA同源重组修复之间存在紧密联系。因此，目前基于DNA的检测方法无法完全反映患者HRD功能状态。综上我认为，BRCA等HRR通路基因检测依然可以协助临床医生明确PARP抑制剂的预期获益，而很多未知突变状态的患者是奥拉帕利联合阿比特龙的潜在获益人群。
虽然目前前列腺癌晚期治疗仍以内分泌治疗为核心，但是近年指南已明确提出，对于高瘤负荷的转移性前列腺癌26，应果断加用新型内分泌治疗或化疗。前列腺癌是一种异质性较强的肿瘤，即同一患者中可能存在侵袭性、化疗敏感性、基因稳定性均不同的肿瘤细胞亚克隆。ARASENS研究和PEACE-1等研究通过早期联合强化治疗，将侵袭性强的这部分肿瘤细胞在mHSPC阶段最大化清除，而不是等到患者整体状态较差的后线，从而达到患者预后的改善。根据肿瘤异质性进行不同疾病阶段的治疗方案调整也正体现了精准治疗的理念。我们欣喜地看到，不同通路的靶向治疗，免疫治疗，新型放射性核素治疗等研究正在齐头并进，我们相信，在不久的将来，将根据患者各疾病阶段的即时基因突变谱，生物标记物，新型分子影像学等手段，给予前列腺癌患者个性化的诊疗方案，真正地步入精准诊疗时代。
1. Leith A, Ribbands A, Kim J, et al. Future Oncol. 2022;18(8):937-951.
2. Konstantinopoulos PA, et al. Cancer Discov 2015;5(11):1137–1154.
3. DOI: 10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.151 Journal of Clinical Oncology 40, no. 6_suppl (February 20, 2022) 151-151.
4. Matsubara N, et al. Clin Genitourin Cancer. 2018 Apr;16(2):142-148.
5. Kobayashi T, et al. Clin Genitourin Cancer. 2020 Feb;18(1):e46-e54.
6. Khalaf DJ, et al. Lancet Oncol. 2019 Dec;20(12):1730-1739.
7. Vlachostergios PJ, et al. Curr Oncol Rep. 2017;19:32.
8. Polkinghorne WR, et al. Cancer Discov 2013;3(11):1245-53.
9. Iarish FL, et al. Sci Transl Med 2015;7(312):312re11.
10. Li L, et al. Sci Signal 2017;10(480).
11. Asim M, et al. Nat Commun 2017;8(1):374.
12. Mateo J et al. The Lancet Oncology. 2020;21:162–174. .
13. Mateo J et al. N Engl J Med. 2015;373:1697–1708.
14. N Sayegh et al. JCO Oncol Pract 18:45-55.
15. DOI: 10.1200/JCO.2021.39.6_suppl.10 Journal of Clinical Oncology 39, no. 6_suppl (February 20, 2021) 10-10.
16. DOI: 10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.118 Journal of Clinical Oncology 40, no. 6_suppl (February 20, 2022) 118-118.
17. Petrylak DP, et al. 2020 ESMO poster. Abstract 625P.
18. Graff JN, et al. Future Oncol. 2021 Aug;17(23):3017-3026.
19. wisely management of PARPi AE.
20. PARP1 Trapping by PARP Inhibitors Drives Cytotoxicity in Both Cancer Cells and Healthy Bone Marrow | Molecular Cancer Research. at https://mcr.aacrjournals.org/content/17/2/409.long.)
21. NCCN2021 v4 hematopoietic growthfactors.
22. PARP1 and 2 trapping by clinical PARPi.
23. McLaughlin M, et al. Nat Rev Cancer. 2020 Apr;20(4):203-217.
24. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03874884.
25. Louise Emmett et al. BJU Int 2021; 128: 642–651.
26. Gong J, et al. J Immunother Cancer, 2018 Jun 4;6(1):46.
审批编号：MI-OLA-0618-CN
过期日期：2023/07/14
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