回首2021年，各种新型药物、新型治疗理念相继出现，「肿瘤资讯」总结了2021数项消化道肿瘤重要研究，以下排名不分先后。
1.ESCORT-1st研究：卡瑞利珠单抗可作为中国晚期食管鳞癌标准一线治疗新选择
ESCORT-1st研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期，旨在明确对于未经治疗的晚期ESCC患者中卡瑞利珠单抗＋化疗相比单纯化疗的疗效和安全性。
研究将符合入组要求的596例患者按照1:1的比例进行随机分组，分别接受200mg卡瑞利珠单抗和安慰剂治疗，同时与至多6周期的顺铂（75mg/m2）＋紫杉醇（175mg/m2）进行联合，每3周1次静脉注射给药。
研究结果表明，与安慰剂＋化疗组相比，卡瑞利珠单抗＋化疗组的患者OS显著改善［中位OS 15.3个月vs 12.0个月，风险比（HR）=0.70，单侧P＝0.0010］。与安慰剂+化疗相比，卡瑞利珠单抗＋化疗改善了OS，相应的死亡风险降低了30%。较安慰剂+化疗，卡瑞利珠单抗+化疗降低进展/死亡风险44%。 这也是目前报道的有效率最高的食管癌一线治疗方案。因此，这项代表国际水平的研究数据，充分确证了卡瑞利珠单抗联合化疗在食管鳞癌一线治疗显著优于单纯化疗的疗效，能够为患者带来显著的生存获益。基于该研究的结果，免疫治疗联合化疗的治疗模式也很快会成为晚期食管癌患者的一线标准治疗。
2.Cinclare：UGT1A1基因引导下的伊立替康联合卡培他滨新辅助放化疗用于局部晚期直肠癌
作为新辅助放化疗的联合用药，伊立替康的疗效早已有了相关报道，但由于担心患者的耐受性差而限制了伊立替康的广泛应用。有研究报道，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）基因型是影响伊立替康剂量的关键因素。因此，CinClare研究旨在探究新辅助放化疗同期联用伊立替康的疗效，这也是首个在UGT1A1基因型指导下，将伊立替康联用于局部晚期直肠癌新辅助放化疗的Ⅲ期临床试验。这是一项在中国17个中心开展的随机、开放标签、多中心的Ⅲ期临床试验。
CinClare研究的结果显示，同期联用伊立替康可将病理完全缓解（pCR）率较标准治疗组提升近1倍，为当前的治疗模式提供了新方案。
CinClare研究是首个探究在局部晚期直肠癌新辅助放化疗中联合卡培他滨和伊立替康剂量的Ⅲ期临床试验。该研究的pCR率从CapRT组的15%增加到CapIriRT组的30%，达到了主要研究终点，但值得注意的是3~4级毒性反应的发生率也明显增加（38%），尤其是白细胞减少症（25%）、中性粒细胞减少症（20%）和腹泻（13%）。总体而言，联合伊立替康的新辅助放化疗方案在中国人群中是安全可行的。
3.ORIENT-15：再次夯实PD-1+化疗在晚期食管鳞癌中的治疗地位
ORIENT-15是首个中国专家引领的免疫一线治疗食管鳞癌的国际多中心临床研究，2021 ESMO年会上以口头报告形式公布了研究数据。这项全球多中心、随机对照、双盲III期研究评估了信迪利单抗联合TP/CF一线治疗不可切除局部进展期或转移性食管鳞癌的有效性和安全性。研究结果显示，无论PD-L1表达状态，信迪利单抗联合化疗均带来了显著的OS和PFS获益。
信迪利单抗联合化疗显著延长食管鳞癌全人群及CPS≥10人群的OS，ITT人群（ESCC）中，信迪利单抗联合化疗组较安慰剂联合化疗组中位OS延长4.2个月，死亡风险下降37.2%，分别达16.7个月和12.5个月（HR=0.628，P＜0.0001）；PD-L1 CPS≥10人群（ESCC）中，两组分别为17.2个月和13.6个月（HR=0.638，P=0.0018）。
ITT人群和CPS≥10人群的OS
4.CheckMate-649：开启胃癌免疫联合治疗新变革
CheckMate-649研究是全球首个且目前唯一在胃癌免疫治疗中取得阳性结果的一线治疗III期研究、也是晚期胃癌、胃食管连接部癌免疫一线治疗样本量最大的一项研究。该研究结果在2021年ESMO年会上以LBA的形式重磅公布，研究结果显示，在既往未经治疗的晚期胃癌或胃食管连接部腺癌的患者中，额外随访12个月，与化疗相比，纳武利尤单抗+化疗持续显示出可改善OS、PFS和客观缓解率（ORR），并且长期OS和PFS获益均具有临床意义，KM曲线持续分离。ORR更高，缓解更持久，显示出免疫治疗的拖尾效应。
基于CheckMate-649研究结果，美国国家综合癌症网络（NCCN）2021年第一版胃癌诊疗指南已将纳武利尤单抗联合化疗方案列为HER2阴性胃癌一线治疗的首选方案。整体而言，CheckMate-649研究奠定了纳武利尤单抗联合化疗在HER2阴性晚期胃癌中的一线标杆地位，是近年来免疫治疗在胃癌领域的重要突破，其将既往传统的标准化疗提上了一个新台阶，为晚期胃癌一线治疗带来了新选择。
5.FIGHT研究：Bemarituzumab有望成为FGFR2b阳性晚期胃癌一线治疗新选择
FIGHT研究纳入155例既往未经治疗的不可切除的局部晚期或转移性胃腺癌/胃食管交界处腺癌患者，1∶1随机分至试验组（接受Bemarituzumab+ mFOLFOX6，每2周为一周期）和对照组（接受安慰剂+ mFOLFOX6，每2周为一周期）。
目前研究达到主要终点，Bema组和安慰剂组的中位PFS分别为9.5个月vs 7.4个月（HR=0.68，95% CI 0.44～1.04，P=0.07）。研究同时达到次要终点OS，目前Bema组的中位OS尚未达到，安慰剂组为12.9 个月（HR=0.58，95% CI 0.35～0.95，P=0.03）。在可评估疗效的患者中，Bema对比安慰剂可以改善ORR，分别为53% vs 40%。探索性分析显示，随着肿瘤细胞FGFR2b表达水平的增高，3个疗效指标（PFS，OS，ORR) 均有改善。
主要研究终点PFS与次要研究终点OS
在胃癌患者中，有60%以上FGFR2过表达，是预后不佳的因素。FGFR2b剪接变异占胃癌的2.5%～31.1%。Bema是第一个针对FGFR2b的IgG1单抗，抑制FGFR2b与FGF7/10/22的结合，同时存在抗体依赖性细胞介导的细胞毒效应（ADCC）。Bema对比安慰剂联合FOLFOX显著延长了PFS（9.5 个月vs 7.4个月，HR=0.68）和OS （未达到vs 12.9个月，HR=0.58）。有趣的是，Bema对比安慰剂组的生存曲线类似免疫治疗，在半年后才明显分开。这与TOGA研究的曲妥珠单抗联合化疗生存曲线在早期即与单纯化疗分开不同。同时，研究还显示FGFR2b的表达越高，Bema的获益则越大。
6.KEYNOTE-177研究：“小人群，大获益”
本研究纳入307例确认为MSI-H/dMMR的结直肠癌患者，ECOG PS 0或1，1:1随机分配至一线帕博利珠单抗治疗（200mg Q3W 用至两年）或研究者选择的化疗—mFOLFOX6或FOLFIRI Q2W±贝伐单抗或西妥昔单抗（随机前进行化疗方案选择）。
研究中，帕博利珠单抗组的中位随访时间为44.5个月（36.0~60.3），而化疗组为44.4个月（36.2~58.6）。56（36%）例患者从化疗交叉到帕博利珠单抗，另有37例患者在研究外接受了抗PD-1/PD-L1疗法（ITT中的有效交叉率为60%）。研究发现，与化疗相比，OS的HR更倾向于帕博利珠单抗，有降低死亡风险的趋势（HR 0.74；95% CI 0.53~1.03；P=0.0359；中位数未达到[NR] vs 36.7个月）；这种差异没有达到统计显著性，帕博利珠单抗与化疗在IA2中符合预先指定的PFS优势标准。在最终分析中，中位PFS分别为16.5个月和8.2个月（HR 0.59；95% CI，0.45~0.79），但没有根据分析计划进行正式检验。确认的ORR为45.1%与33.1%，中位（范围）DOR分别为NR（2.3+~53.5+）与10.6个月（2.8~48.3+）。与治疗相关的不良事件（TRAE）分别发生在79.7%和98.6%的患者中，分别有21.6%和66.4%的TRAE等级≥3。
基于Keynote-177的研究结果，2021年6月10日，国家药品监督管理局（NMPA）批准帕博利珠单抗一线治疗不可切除或转移性MSI-H/dMMR 结直肠癌，我国结直肠癌患者迎来首个个体化免疫治疗方案，并成为2021CSCO指南的I级推荐。
需要注意的是，该研究显示帕博利珠单抗组中有近30%患者发生疾病进展，PFS期绝对差异很大（最短5.4个月，而最长32.4个月），提示即使拥有同样的MSI-H / dMMR分子表型，患者之间治疗结局的差异还是很大，需要进一步细分患者群体。
7.CONVERT研究：探索MRF未受累的局部晚期直肠癌新辅助化疗替代同步放化疗的可行性
CONVERT研究共入组663例患者，其中nCT组331例、nCRT组332例。nCT组和nCRT组的病理完全缓解（pCR）率和良好降期 (yp分期 0~1) 率分别为 11.0% vs 13.8%（P=0.333) 和 40.8% vs 45.6% (P=0.265)。与nCRT 相比，nCT显著降低了围手术期远处转移率（0.7% vs 3.1%，P = 0.034）。nCT组的2例患者和nCRT组的5例患者获完全临床缓解，并接受了非手术治疗。nCT组的预防性回肠造口术更少（52.2% vs 63.6%，P = 0.008）。两组的短期毒性和术后并发症发生率相近。各亚组中观察到类似的结果。
与nCRT相比，单独应用CapeOx的nCT获得了相似的pCR和良好的降期率（ypstage0-1），降低了围手术期远处转移和预防性结肠造口率，因此该方案可作为MRF未受累的LARC患者CRT的潜在替代方案。两组安全性类似，在辅助治疗阶段nCRT与更低的依从性相关。在未累及MRF的LACR中，CapeOx方案可作为CRT的潜在替代方案，当然尚需要长期随访来确认这些结果。
8.KRYSTAL-1研究：KRAS G12C突变治疗的探索结果令人鼓舞
KRAS一直以来被业界称为不可成药靶点，随着AMG510的问世，KRAS不可动摇的神话终究还是被人类所撼动。KRYSTAL-1(NCT03785249) 是一项多队列Ⅰ/Ⅱ期研究，旨在评估KRAS G12C抑制剂Adagrasib在KRAS G12C突变晚期实体瘤患者中的临床疗效。其中CRC队列包括 Adagrasib 600 mg BID 单药治疗组和 Adagrasib 600 mg BID +西妥昔单抗联合治疗组。 研究终点包括药物的安全性、药代动力学（PK）和临床抗肿瘤活性，于2021 ESMO年会上报道了CRC的初步研究结果。
研究最终入组78例KRAS G12C突变晚期CRC患者。46 例纳入Adagrasib单药 600 mg BID治疗组，32例纳入Adagrasib 600 mg BID +西妥昔单抗联合治疗组。
截止至2021年5月25日，Adagrasib单药治疗组中位随访时间8.9个月。在45例可评估（研究者评估）临床活性的患者中，缓解率为 22%（10/45)，包括1例仍在研究中的未经证实的部分缓解（PR） 患者；疾病控制率（DCR）为 87% (39/45)。
Adagrasib单药治疗组最佳缓解（BOR）
中位持续缓解时间（DoR）为4.2个月；中位无进展生存（PFS）为5.6个月（95%CI 4.1~8.3），6个月的PFS率为42%。截至数据分析时，40%（18/45）的患者仍在治疗中。91%的患者发生治疗相关不良事件（TRAE），30%发生3/4级TRAE，未出现5级TRAE，未发生因TRAE导致的停药。这些结果表明，无论是Adagrasib单药还是联合西妥昔单抗，在既往接受过多线治疗的KRAS G12C突变CRC中均表现出良好的耐受性，显现出具有前景的临床疗效。
基于KRYSTAL-1研究中Adagrasib+西妥昔单抗联合治疗组的优秀的疗效表现，研究人员开展了Adagrasib+西妥昔单抗vs化疗的2线治疗 KRAS G12C晚期CRC的Ⅲ期研究（KRYSTAL-10，NCT04793958）的探索。我们期待研究结果的捷报传来，最终改善这部分相对罕见突变的肠癌患者的生存。
9.DESTINY-CRC01研究：DS-8201在HER2阳性mCRC治疗崭露头角
DESTINY-CRC01是一项开放性、多中心II期临床研究，既往初步结果显示T-DXd在表达HER2的转移性结直肠癌（mCRC）患者中具有较好的抗肿瘤活性和安全性 (队列A，中位随访时间27.1周；ASCO，2020年)，在2021 ASCO会议上更新了长期疗效和安全性数据。
入组的患者均为≥2线治疗后进展的HER2表达的RAS野生型mCRC，并根据HER2表达状态，分为三个队列(A：HER2 IHC3+或者IHC2+/ISH+；B：IHC2+/ISH-；C：IHC1+)，接受每3周一次T-DXd 6.4mg/kg治疗。研究共纳入86例患者，所有患者既往都接受过伊立替康治疗，其中A队列53例、B队列15例、C队列18例患者接受了T-DXd。队列A中有30.2%的患者曾接受过抗HER2治疗。
所有患者中位治疗时间为3.0个月(95% CI，2.1-4.1)。队列A (中位随访时间，62.4周)的 ORR为45.3%(24/53；95%CI，31.6-59.6)，DCR为83.0% (44/53；95%CI，70.2-91.9)，mDOR为7.0月(95%CI，5.8-9.5)，mPFS为6.9月(95%CI，4.1-8.7)，其中37例(69.8%) 出现疾病进展；mOS为15.5月(95%CI，8.8-20.8)，其中36例患者 (67.9%) 出现死亡。在队列B和C中，mPFS分别为2.1月(95%CI，1.4-4.1)和1.4月(95% CI，1.3-2.1)；mOS分别为7.3 月 (95% CI，3.0-未达到)和7.7 月 (95% CI，2.2-13.9)。
总的来说，在≥2线治疗（包括伊立替康和HER2靶向治疗）的HER2阳性转移性结直肠癌中，DS-8201治疗显示出良好的抗肿瘤作用，即便以往接受过HER2靶向治疗的患者也同样显示出较好的治疗反应，药物耐受性良好，这为DS-8201在HER2阳性mCRC中的进一步研究奠定了基础，也为HER2阳性、转移性结直肠癌患者的治疗带来新的希望。
10.DEEPER研究：三药化疗联合西妥昔单抗仍然能获得更高肿瘤退缩率
DEEPER研究头对头对比了贝伐珠单抗和西妥昔单抗联合mFOLFOXIRI用于RAS野生型mCRC的疗效和安全性，主要终点是DpR。研究目的是在0.05的显著性水平上，以85%的检验效力检测出西妥昔单抗组的中位DpR高出贝伐珠单抗组≥12.5%。
研究结果显示，西妥昔单抗组DpR为57.4％，贝伐珠单抗组DpR为46.0％（P=0.0010）；左半中位DpR两组分别为60.3％和46.1％（P=0.0007）；右半中位DpR两组分别为50.0％和41.2％（P=0.46）。生存数据尚未达到，两组所有人群的PFS和OS分别为12.7个月（95％CI 11.5-14.0）和37.6个月（95％CI 30.8-43.0）。
2021 ASCO公布DEEPER研究主要终点DpR结果
DEEPER研究进一步证实了，应用三药化疗联合西妥昔单抗仍然能够获得更高的肿瘤退缩率，这对于为了手术而进行转化治疗来说至关重要。
排版编辑：肿瘤资讯-Shire
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苏公网安备 32059002004080号
