回首2021年,血液肿瘤领域无论在基础研究方向,还是在现有治疗优化,以及新型药物、新型治疗理念方面,都硕果累累,取得了重大的进步。【肿瘤资讯】总结了2021年数项血液肿瘤重要研究,以飨读者。以下排名不分先后。
【2021急性髓系白血病治疗新进展】
靶向治疗占据半壁江山。近年来,新型靶点治疗是AML治疗的研究热点,包括IDH1/2(Ivosidenib), FLT3(Gilteritinib、Midostaurin),BCL-2(Venetoclax),CD33(GO)等。
1. IDH1/2抑制剂AGILE研究
Ivosidenib是一种口服、强效、IDH1突变(mIDH1)酶抑制剂。Ivosidenib+AZA vs. 安慰剂+AZA 治疗IDH1突变 ND AML全球Ⅲ期临床研究。相比于PBO+AZA组,IVO+AZA组的中位OS显著延长(24.0个月vs.7.9个月,p=0.0005),EFS显著改善(HR=0.33,p=0.0011),CR率显著提高(47.2% vs.14.9%,p<0.0001),ORR更高(62.5% vs. 18.9%,p<0.0001)。此外,IVO+AZA安全性良好、感染发生率低于对照组。
FLT3抑制剂Gilteritinib研究
Gilteritinib(GIL)是一种FLT3抑制剂,在FLT3mut+复发性/难治性(R/R)AML患者中显示出疗效/安全性。第63届ASH大会上,公布了在不适合IIC的新诊断FLT3mut+AML成人患者中开展了GIL+AZA vs AZA的3期、开放标签、随机研究,比较了两种方案的疗效与安全性。GIL+AZA组的CRc率显著高于AZA组(58.1 vs 26.5%, P< .001)。ECOG PS为0-1且FLT3-ITD等位基因比率较高的患者似乎从GIL+AZA治疗中获益更大。两组的总体不良事件(AE;GIL+AZA组为100%,AZA组为95.7%)和≥3级AE发生率(95.9%和89.4%)相似。
BCL-2抑制剂Venetoclax研究
数据汇总自一项正在进行的比较Ven+Aza或安慰剂(Pbo)+Aza治疗的III期研究(NCT02993523)和一项Ib期研究(NCT02203773)。在接受Ven+Aza vs. Aza的高危细胞遗传学风险+TP53wt患者中,复合缓解率(CRc:完全缓解[CR]+ CR伴不完全血液学缓解[CRi])分别为70% vs. 23%,中位缓解持续时间(DoR)分别为18.37 vs. 8.51个月(mos),中位总生存期(OS)为23.43 vs. 11.29个月(图A)。在接受Ven+HMA治疗的患者中观察到相似的结果:CRc率为74%,中位DoR为16.72个月,中位OS为21.13个月(图B)。高危遗传背景的患者,TP53野生型对于VEN+AZA获益明显,而TP53突变型患者,联合治疗似乎只提高了CR率但又很快丢掉,导致没有生存获益。安全性方面,联合治疗未观察到新的毒性。
图A 四组治疗的生存曲线比较
图B Ven+HMA治疗高危细胞遗传学风险伴TP53mut对比TP53wt患者的生存曲线
免疫治疗崭露头角,未来可期。
AML免疫治疗包括Sabatolimab, Cusatuzumab, CD47单抗Magro,Lintuzumab-Ac225和Atezolizumab等,此外CAR-T疗法也显示一定疗效。
Sabatolimab是抗TIM-3单克隆抗体。 通过与髓系免疫细胞结合,可能增强它们的抗白血病活性。Sabatolimab+HMA在ND AML患者中安全耐受,并显示了持久的临床反应。在34例可评价的ND AML患者中,总缓解率(ORR)为41.2%。中位至缓解时间(TTR)为2.1个月,估计的6个月缓解持续时间(DOR)率为85.1%。估计的12个月无进展生存率(PFS)为44%。在35例可评价的HR-MDS患者中,ORR为62.9%。中位TTR为2.0个月,CR/mCR/PR的估计6个月DOR率为90%。在高风险MDS(ORR 50%)和极高风险MDS(ORR 84.6%)患者中均获得了令人鼓舞的缓解率。在HR-MDS患者中,8例(5例高危,3例极高危)进行了移植。估计的12个月PFS率为58.1%。
Magro是抗CD47抗体,在ND TP53wt(ORR:63%,mOS 18.9m)和TP53mut AML(ORR 69%,mOS 12.9m)中证明了AZA的疗效。AZA+VEN+Magro联合用药是安全的。在ND患者中观察到高CR/CRi率(94%)和CR率(81%),大多数(82%)ELN存在不良风险。ND患者的中性粒细胞和血小板恢复稳健(< 28天)。
【2021 淋巴瘤治疗新进展】
新药新方案,R-CHOP方案基础上的改进:R-CHOP方案治疗存在高危因素的侵袭性淋巴瘤患者的疗效仍然较差,尽管R-CHOP+X在PHOENIX研究[3]和ROBUST[4]研究中均以阴性结果而告终,但是如何突破R-CHOP方案治疗的瓶颈一直是研究的热点。
First-MIND研究评价了R-CHOP方案基础上联合CD19单抗Tafasitamab和来那度胺的安全性和有效性,共纳入83例弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者,结果发现R-CHOP+Tafasitamab组和R-CHOP+Tafasitama+来那度胺组患者3级以上中性粒细胞减少的发生率分别为54.5%和66.7%,3级以上血小板减少的发生率分别为12.1%和30.3%,严重治疗相关不良事件的发生率分别为42.4%和51.5%,ORR分别为89.7%和93.5%。
双特性抗体:双抗类药物既可识别B细胞淋巴瘤的抗原,也可结合T细胞,从而破坏肿瘤细胞,以获得更好的治疗效果。
GO40554研究探索了Mosunetuzumab(一种CD20×CD3双特异性抗体)治疗老年体弱不适合R-CHOP方案标准治疗的初治DLBCL患者的安全性和疗效,共纳入48例ECOG评分≤2分的患者,大多数患者年龄≥80岁,其中8例纳入13.5 mg安全性队列,7例纳入30 mg安全性队列,33例纳入30 mg扩展队列。Mosunetuzumab中位治疗7个周期(范围0~16个周期),72.9%的患者出现≥1次治疗相关不良事件,最常见的是细胞因子释放综合征(29.2%)、疲劳(18.8%)和腹痛(14.6%);可评估疗效的患者中的ORR为61.5%,CR率为43.6%,17例CR患者中有8例随访时间≥12个月并维持CR。
CAR-T与标准治疗的比较:随着CAR-T细胞治疗的出现,传统的放化疗模式受到了挑战,但是自体造血干细胞移植(ASCT)作为重要的治疗策略,在淋巴瘤治疗中的作用依然举足轻重。
1. ZUMA-7随机Ⅲ期研究评价了CAR-T与标准治疗在二线复发/难治性DLBCL患者中的疗效,共纳入359例患者,按1∶1的比例将患者随机分配至CAR-T组或标准治疗组,CAR-T组患者在预处理后接受2×106/kg的Axicabtagene Ciloleucel细胞输注,可选的桥接治疗仅限于糖皮质激素;标准治疗组患者接受2~3个周期铂类为基础的挽救方案,获得缓解者进行ASCT。结果显示,CAR-T组94%的患者接受了Axicabtagene Ciloleucel细胞输注,标准治疗组36%的患者接受了ASCT,两组患者中位无事件生存(event-free survival,EFS)时间分别为8.3个月和2个月,2年EFS率分别为41%和16%,ORR分别为83%和50%,CR率分别为65%和32%。
2. Belinda随机Ⅲ期研究却得出了与ZUMA-7研究不一致的结论。该研究纳入322例复发/难治性侵袭性非霍奇金淋巴瘤,随机给予CAR-T细胞治疗和标准治疗,CAR-T治疗组给予含铂方案的桥接治疗后给予Tisagenlecleucel细胞治疗,标准治疗组给予含铂方案挽救化疗后序贯ASCT,两组中分别有66%和67%为原发难治性疾病;CAR-T治疗组中96%的患者接受了Tisagenlecleucel细胞治疗,标准治疗组中96%的患者接受了2个周期以上的挽救化疗,33%接受了ASCT;结果显示6周评估时两组分别有26%和14%的患者出现疾病进展,中位EFS时间均为3个月,12周ORR分别为46%和43%,CR率均为28%。
【2021 多发性骨髓瘤治疗新进展】
多发性骨髓瘤迎来免疫治疗新时代:过去,以CD20为基础的免疫治疗,彻底改变了淋巴瘤的治疗效果。而如今,多发性骨髓瘤也迎来了免疫治疗新时代伊沙佐米(Ixazomib)是首个口服蛋白酶体抑制剂,达雷妥尤单抗(Daratumumab)是国内首个获批的靶向作用于CD38的全人源单克隆抗体。
IFM 2018-01研究:DIRD联合方案(Daratumumab+Ixazomib+来那度胺+地塞米松)一线治疗标危、适合移植的新诊断多发性骨髓瘤患者可进一步提高生存。该研究中所有患者均达到缓解(ORR 100%[CI 92.1-100.0]),53.4%的患者的最佳缓解为sCR或CR,40%为VGPR,6.7%为PR。对于主要终点,38例患者在巩固治疗后10-6天可评价,MRD阴性率为39.5%([CI 26.1-54.1];p = 0.137)。灵敏度为10-5(IMWG标准)时,MRD阴性率为51.4%([CI 36.8-65.7];p = 0.005)。中位随访23.6个月后,2例患者发生疾病进展。24个月时的PFS率为95.2%[CI 82.1-98.8]。15例(33.3%)患者发生严重不良事件,28例(62.2%)发生3/4级事件。不良反应可控。
1. AGILE: A Global, Randomized, Double-Blind, Phase 3 Study of Ivosidenib + Azacitidine Versus Placebo + Azacitidine in Patients with Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia with an IDH1 Mutation. https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper147805.html2. Phase 3, Open-Label, Randomized Study of Gilteritinib and Azacitidine Vs Azacitidine for Newly Diagnosed FLT3-Mutated Acute Myeloid Leukemia in Patients Ineligible for Intensive Induction Chemotherapy. https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper145379.html3.Outcomes in Patients with Poor-Risk Cytogenetics with or without TP53 Mutations Treated with Venetoclax Combined with Hypomethylating Agentshttps://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper145639.html4.4. Efficacy and Safety of Sabatolimab (MBG453) in Combination with Hypomethylating Agents (HMAs) in Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML) and High-Risk Myelodysplastic Syndrome (HR-MDS): Updated Results from a Phase 1b Study
5. Phase I/II Study of Azacitidine (AZA) with Venetoclax (VEN) and Magrolimab (Magro) in Patients (pts) with Newly Diagnosed Older/Unfit or High-Risk Acute Myeloid Leukemia (AML) and Relapsed/Refractory (R/R) AMLhttps://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper153638.html6. Belada D, Kopeckova K, Bergua JM, et al. First-MIND: A phase Ib, open-label, randomized study to assess safety of tafasitamab (tafa) or tafa + lenalidomide (LEN) in addition to RCHOP in patients with newly diagnosed DLBCL. J Clin Oncol. 2021; 39(suppl 15):abstr 7540.
7. Olszewski AJ, Avigdor A, Babu S, et al. Mosunetuzumab monotherapy in elderly/unfit patients with first-line diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): safety and efficacy remain promising with durable complete responses. Hematological Oncology. 2021;39(S2):328.
8. Locke FL, Miklos DB, Jacobson C, et al. Primary Analysis of ZUMA-7: A Phase 3 Randomized Trial of Axicabtagene Ciloleucel (Axi-Cel) Versus Standard-of-Care Therapy in Patients with Relapsed/Refractory Large B-Cell Lymphoma. Blood. 2021;138 (Supplement 1):2.
9. Bishop MR, Dickinson M, Purtill D, et al. Tisagenlecleucel Vs Standard of Care As Second-Line Therapy of Primary Refractory or Relapsed Aggressive B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma: Analysis of the Phase III Belinda Study. Blood. 2021;138 (Supplement 1):LBA-6.
10. Daratumumab Plus Ixazomib, Lenalidomide, and Dexamethasone As Extended Induction and Consolidation Followed By Lenalidomide Maintenance in Standard-Risk Transplant-Eligible Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM) Patients (IFM 2018-01): A Phase II Study of the Intergroupe Francophone Du Myélome (IFM). MYELOMA AND PLASMA CELL DYSCRASIAS: CLINICAL-PROSPECTIVE THERAPEUTIC TRIALS. NOVEMBER 5, 2021
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