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韩宝惠教授：口服诺维本在EGFR-TKI耐药患者中的应用前景

2018年10月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

EGFR TKI治疗是晚期EGFR突变型NSCLC患者的标准一线治疗。然而，所有的患者不可避免都会出现耐药。目前对于耐药后T790M突变阴性的患者，化疗是主要的治疗策略，可以与TKI进行不同的组合，如化疗和TKI的间插疗法和序贯疗法。长春瑞滨作为NSCLC化疗的基石类药物，目前拥有口服剂型，可与TKI组成全口服模式，使用方便，为TKI耐药患者提供重要的治疗选择。初步的研究数据显示口服长春瑞滨具有较优的疗效且耐受性良好，更多的研究正在进行，值得期待。

韩宝惠

教授

主任医师、医学博士、博士生导师

上海市胸科医院呼吸科主任、GCP主任
国务院特殊津贴获得者
中国抗癌协会肿瘤精准医学专委会副主任委员
CSCO 血管靶向专委会主任委员
CSCO理事会理事
亚太生物免疫学会肿瘤分会主任委员

化疗是EGFR敏感突变耐药后机制不明的重要治疗策略

多项临床研究证实，对于EGFR突变的晚期NSCLC患者，一线EGFR TKI是标准治疗模式。然而，接受一线一代或二代EGFR TKI治疗的患者，在取得9-14个月的PFS后都会出现疾病进展。对于一线EGFR TKI治疗后耐药的患者，推荐进行T790M突变检测，T790M突变阳性的患者，可接受二线奥希替尼治疗。而对于T790M突变阴性的患者，目前可选的治疗模式是以化疗为基础的治疗。

EGFR-TKI耐药后，化疗和TKI的组合

对于EGFR TKI耐药后，T790M突变阴性的患者，化疗是主要的治疗策略，可以考虑与TKI进行不同的组合，如化疗和TKI的间插疗法和序贯疗法。

1. 化疗和TKI的间插疗法

基础研究显示，化疗间插TKI治疗具有协同效应。FASTACT-2研究在晚期NSCLC患者一线治疗中评估了化疗与TKI的间插疗法，结果显示，化疗联合厄洛替尼间插治疗可以显著延长PFS，其中EGFR突变的患者获益更为显著。另一项前瞻性II期研究在EGFR TKI获得性耐药的患者中评估了TKI间插化疗的疗效。结果显示，27例TKI获得性耐药的患者，接受第1天化疗间插第2-16天TKI治疗，疗效较优，患者的ORR为25.9%，中位PFS为7.0个月。

2. 化疗和TKI的序贯疗法

基础研究显示，化疗序贯EGFR TKI治疗可以延迟EGFR TKI的耐药。回顾性分析数据显示，在吉非替尼耐药后接受厄洛替尼rechallenge治疗的患者中，在rechallenge之前接受过化疗的患者，相比于未接受化疗的患者，再次接受厄洛替尼治疗时，PFS显著更长（2.4个月 vs 2.0个月），疾病进展风险下降33%（P=0.0447）。由南京军区总医院的宋勇教授牵头的CTONG1304研究也评估了TKI序贯化疗的re-challenge治疗模式。研究入组了IIIB/IV期接受一线吉非替尼治疗（PFS>=6个月）后进展，接受过二线化疗后再次进展的患者，给予三线吉非替尼治疗。结果显示，三线吉非替尼再挑战，第8周的DCR为 69.8%，ORR 为4.7%。

口服长春瑞滨在EGFR-TKI耐药患者中研究进展

1. 口服长春瑞滨间插TKI治疗：GENOA研究

II期GENOA研究评估了口服长春瑞滨间插吉非替尼治疗EGFR突变型晚期NSCLC患者的疗效和安全性。基础研究数据显示，高浓度长春瑞滨联合任何浓度的吉非替尼具有明确的协同作用，为GENOA研究进行提供生物学基础。GENOA研究入组了EGFR突变的晚期NSCLC患者，随机1:1分配接受吉非替尼250mg/天治疗或口服长春瑞滨60mg/m²，第1、8天用药，吉非替尼250mg/天，第9-21天用药，21天为1个周期。研究计划入组80例患者，目前研究正在进行中。值得一提的是，吉非替尼和长春瑞滨均为口服用药，患者使用方便，依从性好。

2. 口服长春瑞滨序贯TKI治疗：NAVOTRIAL 2研究

II期研究NAVOTRIAL 2评估了口服长春瑞滨单药化疗治疗一线EGFR-TKI治疗进展后的EGFR突变型NSCLC患者。这是一项开放、II期全球研究，在欧洲和亚洲开展。2013年3月至2014年11月，研究入组了30例患者。研究入组标准包括：IIIB/IV期NSCLC，EGFR突变阳性，既往接受过EGFR TKI治疗后耐药，未接受过系统性化疗或免疫治疗，KPS评分>=70%。主要研究终点为疾病控制率（CR，PR和SD）；次要研究终点包括疾病控制时间、客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）等。患者接受口服长春瑞滨单药80mg/m²（第1周期为60mg/m²），第1、8、15天用药，每3周为1个治疗周期，直至疾病进展或不可耐受的毒性或患者拒绝。入组患者的中位年龄为66.8岁，所有患者均为EGFR突变患者，既往接受过吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼治疗的患者分别为22例、5例和3例。患者接受了中位3.5个周期的长春瑞滨治疗。安全性评估显示患者的耐受性良好，常见的不良事件（AE）多为1-2级，其中3级贫血、白细胞减低、中性粒细胞减低和粒缺性发热的发生率分别为6.7%、16.7%、30%和3.3%。常见的非血液学毒性包括乏力、恶心和呕吐，3度AE发生率分别为16.7%、3.3%和6.7%。疗效评估显示，主要研究终点DCR为63.3%，临床获益率为30%，ORR为6.7%，PFS为3.3个月，疾病控制时间为5.38个月，OS为13.1个月。这一II期研究数据显示，对于一线接受EGFR TKI治疗进展后的EGFR突变患者，口服长春瑞滨是一个耐受性较好的治疗方案，可以取得持久的疾病控制。化疗和TKI的序贯疗法，可延迟TKI耐药，使患者有结合re-challenge TKI治疗。

总结

对于EGFR TKI治疗耐药后T790M突变阴性的患者，化疗是耐药后的重要治疗模式，化疗可与TKI组成序贯或间插疗法，成为耐药后患者的优选。长春瑞滨作为NSCLC患者的经典化疗药物之一，拥有口服剂型，使用方便，可以与TKI组成全口服方案，间插或序贯，具有独特的优势。初步的研究结果显示出口服长春瑞滨良好的耐受性和较好的疗效，更多的研究正在进行中，值得期待。