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三联协奏，加“倍”获益：mHSPC治疗迈入强化联合新时代

12月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，随着治疗手段的不断更新，转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的治疗格局正经历着深刻的变革。从雄激素剥夺治疗（ADT）单药，到双联疗法，再到如今以新型雄激素受体抑制剂（ARi）联合多西他赛和ADT的三联疗法，我们正迈入一个追求更长生存、更优获益的强化治疗时代。肿瘤资讯特邀请陕西省人民医院姜亚卓教授、延安大学附属医院高继学教授、延安人民医院张建勋教授、西京医院王福利教授、西安交大二附院薛玉泉教授、西安交大二附院王振龙教授、西安交大二附院付德来教授、西京医院武鹏教授结合前沿的临床研究证据与诊疗进展，深入探讨mHSPC治疗如何“与时俱进”，解析达罗他胺三联疗法“协同增效”的内在机制，并展示其为mHSPC患者带来的“获益非凡”的生存改善。

与时俱进：mHSPC治疗迈入新型ARi联合多西他赛和ADT的三联时代

mHSPC的治疗发展史，是一部不断探索更优联合方案、追求更佳生存获益的历程。自1941年ADT开启激素治疗时代以来，治疗策略历经了从单药到联合的演进。CHAARTED和STAMPEDE等研究^1,2确立了ADT联合多西他赛的二联模式，随后，以达罗他胺、恩扎卢胺、阿帕他胺为代表的新型ARi陆续登场，进一步丰富了“ADT+”二联治疗的选择，显著改善了患者的预后。

然而，临床实践的探索并未止步。mHSPC阶段存在雄激素受体（AR）通路突变富集等复杂的异质性，包括AR扩增、AR信号异常等，亟需联合其他机制的药物治疗方案³。为了实现更全面、更深度的肿瘤抑制，将不同机制的药物进行协同组合，成为了新的突破方向。一项回顾性研究显示，ARPI和紫衫烷类药物的疗效因基因突变类型而异；某些基因突变(如AR扩增、PTEN缺失或RB1缺失)与ARPI的疗效降低相关，但对紫衫烷类药物无影响⁴。在这一背景下，新型ARi联合多西他赛和ADT的“三联疗法”应运而生，引领mHSPC治疗迈入了全新的“ADT++”三联时代，旨在为患者带来1+1+1>3的生存突破。

协同增效：达罗他胺的独特机制奠定三联疗法基石

在众多新型ARi中，达罗他胺凭借其独特的作用机制和药代动力学特性，在三联疗法中展现出卓越的协同潜力，是目前唯一拥有mHSPC三联适应症的新型ARi。

互补的作用机制，实现多途径协同抗肿瘤

达罗他胺作为强效的ARi，通过阻断AR信号通路，在细胞周期G1-S转换时抑制前列腺癌细胞的生长。而化疗药物多西他赛则通过稳定微管蛋白，使细胞周期停滞在M1期^5-7。二者作用于细胞生长的不同阶段，形成了机制上的高效互补与协同。临床前模型证实，靶向AR通路可增强紫杉醇类药物诱导的细胞凋亡，这种协同作用能够更全面地抑制肿瘤细胞的生长与存活，并可能延缓耐药性的出现^8-12。

独特的药代动力学特性，保障联合用药的疗效与安全

药物间的相互作用是联合治疗中必须考量的关键因素。临床研究显示，达罗他胺不影响多西他赛的血浆浓度（AUC），两者无显著的药物相互作用¹³。相比之下，部分其他ARi（如阿帕他胺、恩扎卢胺）作为CYP3A4酶的强诱导剂，可能降低多西他赛等经此代谢的药物疗效。达罗他胺独特的药代动力学优势，确保了三联方案中各组分能够发挥其应有的疗效，也使得临床用药管理更为简单，为三联治疗的成功奠定了坚实基础。ARASENS研究中，达罗他胺组完成全部6个周期多西他赛治疗的患者比例高达87.6%，显著高于其他同类研究，有力地印证了这一点^14-16。

获益非凡：达罗他胺三联疗法为mHSPC全人群带来最佳生存获益

作为目前唯一预设的三联方案大型III期随机对照研究（RCT），ARASENS研究为达罗他胺三联疗法（达罗他胺+ADT+多西他赛）的临床价值提供了高级别的循证医学证据。

显著降低死亡风险，确立生存新标杆

ARASENS研究结果证实，在全球总人群中，达罗他胺三联疗法较对照组能够使总死亡风险进一步显著降低32%。无论是在高肿瘤负荷还是低肿瘤负荷、高危还是低危的患者中，达罗他胺均展现出了一致且卓越的生存获益¹⁷。

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中国人群获益显著，提供本土化治疗优选

值得关注的是，在ARASENS研究的中国亚组中，达罗他胺三联疗法展现出更为优异的疗效，使中国患者的死亡风险显著降低了36%（HR 0.64 ；95%CI 0.41–0.99)，获益优于总体人群；此外，达罗他胺三联疗效还显著延缓CRPC进展和PSA进展，PSA缓解更深，总体来说疗效和安全性结果与总体人群相当¹⁸。同时，一项针对亚洲人群的间接Meta分析显示，在mHSPC的各种治疗方案中，达罗他胺三联疗法的生存获益排名第一（SUCRA 0.93），为中国临床实践提供了强有力的本土化证据¹⁹。

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PSA深度缓解，延缓疾病进展

达罗他胺三联疗法能带来更深、更持久的PSA缓解。数据显示，无论高瘤或低瘤负荷，达罗他胺组的PSA90（PSA较基线下降≥90%）应答率均高于80%，PSA深度达标（≤0.2 ng/mL）率高达71%。PSA的深度缓解与更长的至CRPC进展时间和至PSA进展时间密切相关，进一步转化为患者长期的临床获益^20,21。

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安全性良好，长期治疗耐受性佳

与对照组（16.7个月）相比，达罗他胺组的中位治疗时间（41个月）更长，但其整体安全性良好，治疗相关不良事件（TEAE）的发生率与对照组相似，并未因治疗时间的延长而增加额外的安全性风险。

基于以上坚实的证据，国内外权威指南均一致推荐达罗他胺三联疗法作为mHSPC全人群I级1A类的治疗方案。

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总结

mHSPC治疗已迈入以三联疗法为代表的强化治疗新纪元。达罗他胺凭借其在作用机制上的独特优势，以及在ARASENS研究中为全球及中国mHSPC患者带来的非凡生存获益，成功树立了mHSPC治疗的新标杆。精准把握治疗时机，为合适的患者选择以达罗他胺为基石的三联强化方案，将有效延缓疾病进展，为广大mHSPC患者带来更长、更高质量的生存希望。

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