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【Lancet Haematology】阿哌沙班可使血栓形成高风险的新诊断ALL或淋巴瘤患儿获得潜在获益

2023年11月25日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

临床实践中，血栓栓塞是血液肿瘤治疗中常见的并发症之一。一般认为，血液肿瘤血栓可能的原因有肿瘤侵犯、治疗相关、免疫介导的血小板减少等。在最近发表的加拿大青少年癌症研究中，1%~9% 的患者在诱导治疗期间发生静脉血栓栓塞¹。对于儿童患者，研究证实血栓栓塞影响急性淋巴细胞白血病患儿的临床结局，对高危/极高危白血病患儿，临床相关血栓栓塞显著降低5年总生存率（OS）和无事件生存率（EFS）²。因此，对于血栓的预防和治疗是一个重要的课题。阿哌沙班（Apixaban）是一种口服抗凝药物，属于新型口服Xa因子抑制剂，用于预防和治疗血栓。近日，Lancet Hamematology上发表了一项3期随机对照研究，比较了阿哌沙班抗凝 vs. 无抗凝治疗在预防新诊断急性淋巴细胞白血病或淋巴瘤儿童静脉血栓的疗效与安全性。结果显示，在接受阿哌沙班治疗的患儿中未发现有统计学意义的治疗获益。但对于血栓形成风险特别高的患儿，阿哌沙班的潜在获益大于出血风险³。【肿瘤资讯】特别整理，详情如下。

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研究目的

患有急性淋巴细胞白血病或淋巴瘤的患儿发生静脉血栓栓塞的风险增加，导致死亡率和发病率上升。研究者假设阿哌沙班可以安全地减少这类患儿的静脉血栓栓塞事件，为验证这一假设，开展了一项阿哌沙班抗凝 vs. 无抗凝治疗的随机对照研究。

研究方法

PREVAPIX-ALL 是一项 3 期、开放标签、随机对照试验，在 9 个国家的 74 家儿科医院进行。入组标准为新诊断的急性淋巴细胞白血病（前体B细胞或T细胞）或淋巴细胞淋巴瘤（B细胞或T细胞免疫表型）且在诱导过程中始终留有中心静脉置管的≥1岁至<18岁的患者。入组患者被1:1随机分配到标准治疗（SOC，即不进行全身抗凝治疗）或在诱导期间进行根据体重调整的每日两次阿哌沙班抗凝治疗。随机化由中央实验室进行，并按年龄分层（<10岁或≥10岁）。体重在35 kg或以下的患者每日两次服用2.5 mg阿哌沙班，分别为2.5 mg片剂、0.5 mg片剂或0.4 mg/ml口服溶液；体重超过35 kg的患者每日两次服用0.5 mg片剂或0.4 mg/ml口服溶液，根据体重调整预防剂量。研究的主要结果由中央评审委员会在盲法下进行评估。意向治疗人群的主要疗效结局是有症状或临床未发现的静脉血栓栓塞综合症，主要安全性结局是大出血，次要安全性结局包括临床相关的非大出血（CRNM）。患者在诱导结束时通过超声波和超声心动图筛查静脉血栓栓塞。该试验已在 ClinicalTrials.gov (NCT02369653) 上注册，现已完成。

研究结果

在 2015 年 10 月 22 日至 2021 年 6 月 4 日期间，共有512 例入组患者被随机分配并纳入分析（女性 222例 [43%]，男性 290 例[57%]；白人 388例 [76%]，亚裔 52例 [10%]，黑人或非裔美国人 24 例[5%]，其他种族 48例 [9%]；西班牙裔或拉丁裔 122例 [24%]）。在中位 27 天（IQR 26~28）的随访期间，服用阿哌沙班的 256 例患者中有 31 例（12%）发生了复合静脉血栓栓塞，而服用 SOC 的 256 例患者中有 45 例（18%）发生了复合静脉血栓栓塞（相对风险 [RR] 0.69，95% CI 0.45~1.05；P=0.080）。（表2）

表2 在预定治疗期间发生的经裁定的静脉血栓栓塞事件

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每组都发生了两起大出血事件（RR 1.0，95% CI 0.14~7.01；P=1.0）。与SOC组（256例中有3例[1%]；RR 3.67，95% CI 1.04~12.97，P=0.030）相比，阿哌沙班组（256例中有11例[4%]）的CRNM出血发生率更高，主要是1级或2级鼻衄。两组最常见的3~5级不良事件是血小板减少（阿哌沙班组28例，SOC组20例）或血小板计数减少（49例和45例）、贫血（77例和74例）、发热性中性粒细胞减少（27例和20例）、中性粒细胞减少（16例和17例）或中性粒细胞计数减少（22例和25例）。共有5例死亡，分别是感染（SOC组3例）、心脏骤停（阿哌沙班组1例）和出血性脑窦静脉血栓（SOC组1例）。有 1 例阿哌沙班相关死亡（原因不明的心脏骤停后的凝血和出血）。

表3 在预定治疗期间发生的经裁定的出血事件

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研究结论

据研究者所知，PREVAPIX-ALL 是首个评估急性淋巴细胞白血病或淋巴瘤儿科患者使用直接口服抗凝剂进行初级血栓预防的试验。在接受阿哌沙班治疗的患者中未发现有统计学意义的治疗获益。总体而言，阿哌沙班治疗的大出血和CRNM出血并不常见，但接受阿哌沙班治疗的患者CRNM出血（主要是年幼儿童的鼻衄）发生率较高。对于血栓形成风险特别高的患者，PREVAPIX-ALL 为阿哌沙班的临床应用提供了令人鼓舞的安全性数据，在这种情况下，阿哌沙班的潜在益处被认为大于出血风险。

讨论

对患有急性淋巴细胞白血病或淋巴瘤的儿科患者启动血栓预防治疗的决定长期以来一直是一个临床难题，很难在研究环境中进行充分调查。PREVAPIX-ALL 提供的是一种口服抗凝剂，只需进行最低限度的监测，即便如此，在随机接受阿哌沙班治疗的 256 例参与者中，仍有 58 例（23%）因各种原因未完成预定的研究药物治疗。这种程度的减员反映了研究病情复杂、病情严重的患者群体所面临的挑战，这也是未来儿科癌症血栓预防研究在试验设计和样本大小方面需要考虑的重要因素。

在患有急性淋巴细胞白血病或淋巴瘤的儿科患者中，接受阿哌沙班治疗的患者未发现有统计学意义的治疗获益。在接受阿哌沙班治疗的患者中，CRNM和轻微出血更为常见，这主要是由于年轻患者发生鼻衄所致。PREVAPIX-ALL 的研究结果不支持在急性淋巴细胞白血病或淋巴瘤儿科患者中统一使用药物预防血栓形成的方法，在诱导化疗期间使用阿哌沙班的安全性还需要继续研究，研究对象包括年龄<2 岁的儿童、患有中枢神经系统疾病的儿童以及白细胞过高的儿童。不过，对于被认为血栓形成风险特别高的患者，PREVAPIX-ALL 为阿哌沙班在临床中的应用提供了令人鼓舞的安全性数据，在这种情况下，阿哌沙班的潜在益处被认为大于出血风险。

参考文献

1. Pelland-Marcotte MC, Kulkarni K, Athale UH, Pole JD, Brandão LR, Sung L. Thrombosis is associated with worse survival in children with acute lymphoblastic leukemia: a report from CYP-C. Am J Hematol 2021; 96: 796–804.
2. Marie-Claude Pelland-Marcotte, et al. Impact of Thromboembolism on Overall and Event-Free Survival in Children with Acute Lymphoblastic. ASH 2020, Abstract 201.
3. Sarah H O'Brien, Prof Vilmarie Rodriguez, et al. Apixaban versus no anticoagulation for the prevention of venous thromboembolism in children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukaemia or lymphoma (PREVAPIX-ALL): a phase 3, open-label, randomised, controlled trial. The Lancet Haematology. Published:November 16,2023 DOI:https://doi.org/10.1016/S2352-3026(23)00314-9

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny