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范磊教授：替雷利珠单抗联合吉西他滨与奥沙利铂作为R/R cHL挽救治疗显示出良好的疗效和安全性

2023年02月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)患者大部分预后较好，但仍有部分患者会出现复发或者难治(R/R)。如何使R/R cHL患者达到深度缓解、延长无进展生存并尽可能获得治愈是临床未被满足的需求之一。2023年1月26日，由江苏省人民医院/南京医科大学第一附属医院范磊教授和中国科学技术大学附属第一医院丁凯阳教授发表于Haematologica杂志（IF 11.047）的多中心Ⅱ期临床研究结果显示^[1]：替雷利珠单抗联合吉西他滨与奥沙利铂 (Tisle-GemOx)作为R/R cHL挽救治疗显示出良好的抗肿瘤活性和可控制的安全性。因此，肿瘤资讯特邀范磊教授对此临床研究结果进行分享。

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范磊

医学博士、主任医师、教授

江苏省人民医院血液科科室副主任
中国抗癌协会第一届青年理事
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青委副主委
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
江苏省医学会血液分会青委副主委
美国纽约哥伦比亚和康奈尔大学附属纽约长老会医院博士后
研究方向为淋巴肿瘤的精确诊疗

丁凯阳

博士、主任医师、副教授、硕导

中国科学技术大学附属第一医院西区血液肿瘤科主任
中科大附一院血液科、淋巴瘤/骨髓瘤亚专科主任
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
CSCO抗淋巴瘤联盟委员
中国抗癌协会血液肿瘤专委会委员
中国老年医学学会血液学分会淋巴瘤委员会委员
安徽省血液学分会候任主委
安徽省医师协会血液学分会常委
安徽省淋巴瘤专科联盟理事长
安徽省抗癌协会血液肿瘤学分会副主任委员
安徽省抗癌协会血液病转化医学专委会主任委员
获省级科技进步二等奖2项，专长: 淋巴瘤/骨髓瘤诊治，白血病及出凝血疾病诊治

研究目的与方法

本项多中心Ⅱ期研究旨在探讨替雷利珠单抗联合吉西他滨和奥沙利铂(Tisle-GemOx)治疗R/R cHL的疗效和安全性。患者接受6-8个疗程的吉西他滨(1 g/m² d1)、奥沙利铂(100 mg/m² d1)联合替雷利珠单抗(200 mg，d2)，每21天1个周期，随后进行替雷利珠单抗维持(每2个月一次，持续至2年)。主要终点为最佳完全缓解率(CRR)。

图1 患者入组流程图以及基线

研究结果

截至2022年8月，共有30名患者连续入组并完成诱导治疗，完成诱导治疗中位数为8个周期(范围6-8个周期)。最佳总有效率（ORR）和CRR分别为100% (95% CI: 88.4 ~ 100%)和96.7% (95% CI: 82.8 ~ 99.9%)（图2B）。

中位随访时间15.8个月(6.3 ~ 23.8个月)，中位PFS未达到，12个月PFS率为96% (95% CI: 74.8 ~ 99.4%)(图2C)。80%患者缓解持续时间≥6个月，56.7%的患者缓解持续时间≥12个月，至末次随访时所有患者均存活。

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图2 疗效数据

安全性

共记录122起不良事件(AE)，其中93.4%为1 ~ 2级，基本可耐受。血小板减少(10%)和贫血(6.7%)是最常见的3级或4级不良事件，3 ~ 4级AEs经支持性治疗后可缓解。无因死亡或AE引起的停药记录。

常见的免疫相关AEs(irAEs)包括甲状腺功能障碍(甲状腺功能减退30%；甲状腺功能亢进6.7%)、皮疹(13.3%)和转氨酶升高(10%)。irAEs多为1 ~ 2级；只有1例严重程度为3级(转氨酶升高)。

表2 免疫相关AE

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研究结论

Tisle-GemOx作为R/R cHL的挽救治疗显示出良好的抗肿瘤活性和可控制的安全性，接受Tisle-GemOx高活性方案治疗后，需要更长时间的随访来验证替雷利珠单抗维持治疗是否能够取代移植，治愈R/R cHL。

专家点评

给药策略设计考量：
本研究表明，替雷利珠单抗治疗前加用GemOx进一步提高了缓解率，最佳ORR和CRR分别提高至100%和96.7%。从理论上讲，给药顺序（GemOx后给予替雷利珠单抗)对于增强替雷利珠单抗的作用至关重要。有研究报道cHL患者的循环髓源性抑制细胞(MDSCs)增加与疗效差、早期进展和免疫检查点抑制剂（CPIs）耐药相关。临床前数据表明，吉西他滨减少了MDSCs数量，有利于肿瘤相关巨噬细胞向免疫刺激表型的重编程。它还可以刺激肿瘤细胞上的组织相容性复合体-1表达，以增加其抗原性。奥沙利铂促进中性粒细胞和巨噬细胞的活性和MDSCs的耗竭。因此，在替雷利珠单抗之前应用GemOx可能有助于改善肿瘤反应和减少耐药。在本临床研究中，我们同样观察到之前对PD-1或PD-L1抑制剂治疗反应较差的患者在给予Tisle-GemOx后达到了深度缓解，提示这种方案可能会恢复CPIs的敏感性。

安全性角度：
安全性角度来看，以前使用的治疗药物，特别是蒽环类和长春碱类药物，可能会导致耐药性和剂量依赖性毒性。本研究设计预期挑战之一是联合疗法引起的毒性增加，这可能可以通过减少剂量和/或增加治疗间隔来解决。通常吉西他滨、奥沙利铂的单药治疗每2周给药1次，替雷利珠单抗单药治疗通常每3周给药1次。为了平衡临床获益和毒性，我们没有改变GemOx的剂量，并适当延长其治疗间隔至3周疗程，以同步联合治疗方案。结果数据提示Tisle-GemOx具有可控的安全性。

未来替雷利珠单抗的持续治疗是否可替代移植？
既往关于PD-1抑制剂单药治疗的数据提示，对PD-1抑制剂治疗达到良好应答的患者亚组，即使在停止PD-1抑制剂治疗后仍可达到3年以上的无病生存，因此可能被治愈。PD-1抑制剂联合治疗方案的治疗潜力正在积极研究中。考虑到治疗组合的良好疗效，接下来的挑战是：是否所有患者都需要继续ASCT巩固治疗？人群药代动力学重复给药分析中，替雷利珠单抗的半衰期为26天。因此，我们将继续探索每2个月一次维持治疗，持续2年是否可替代移植，给与患者更多获益。目前观察到12个月PFS率为96%，需要进一步随访以评估远期结局。

综上所述，Tisle-GemOx治疗R/R型cHL是一种高效、低毒且兼具经济性的治疗方法。由于简单的给药策略和良好的安全性，该方案未来可以在门诊实施，缩短住院时间。期待更长时间的随访和前瞻性对照研究来评估替雷利珠单抗维持治疗反应、无需移植的策略是否可以取代传统的ASCT巩固治疗，以及评估Tisle-GemOx是否可以作为仍需要移植患者的桥接治疗。

参考文献

1. Kaiyang Ding, Lei Fan, et al. Tislelizumab with gemcitabine and oxaliplatin in patients with relapsed or refractory classic Hodgkin lymphoma: a multicenter phase II trial. DOI: 10.3324/haematol.2022.282266

责任编辑：Chell
排版编辑：guangli