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肿瘤微环境中的免疫特征预测CPI预后

2022年11月15日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, CPI）治疗是目前最常用的免疫治疗方案，可用于包含肺癌、黑色素瘤、肾癌、头颈癌、膀胱癌等多种肿瘤的晚期治疗。但由于肿瘤的异质性及肿瘤微环境的复杂性，CPI单药在非选择患者中有效率偏低，为了筛选出最容易对CPI治疗敏感的人群，针对CPI预后预测生物标记物的研究层出不穷，在今年9月的ESMO峰会中，来自伦敦大学学院癌症研究所的Dr Kevin Litchfield报告了一项关于肿瘤微环境中的免疫特征对CPI预后影响的荟萃研究。本文将结合研究结果梳理各标记物背后的原理。

众所周知，多种生物标记物与免疫检查点抑制剂(CPI)反应相关，可大致分为以下四类：(1)引发T细胞反应的抗原来源；(2)驱动耐药性的免疫逃避机制；(3）宿主因素；（4）免疫浸润标志物。
为了研究免疫治疗背后最重要的驱动因素，作者团队进行了系统回顾荟萃分析。其中使用生物信息学管道90（STAR方法）重新整理各个研究中的数据，使其具备可比性，并统一了完全缓解（CR）和部分缓解（PR）的定义，整理了来自12个队列的超过1000名接受三类单药CPI治疗(anti-CTLA-4 [n=155],anti-PD-1 [n=432],andanti-PD-L1 [n=421])后的七个瘤种（转移性尿路上皮癌[n=387]、恶性黑色素瘤[n=353]、头颈癌[n=107]、非小细胞肺癌[n=76]、肾细胞癌[RCC][n=51]、结直肠癌[n=20]和乳腺癌[n=14]）的患者的全外显子组和转录组数据，其中分析了50多个生物标志物。研究发现，突变的数量，特别是克隆性肿瘤突变的负担（TMB）与关键趋化因子的表达(包括CXCL9和CXCL13)，对免疫治疗反应至关重要。

TMB

Clonal TMB（Tumor Mutation Burden）：TMB代表肿瘤细胞中体细胞突变的数量，突变的产物可体现在RNA或蛋白质水平，这些新产生的抗原或蛋白片段会激活T细胞，引起免疫反应。今年6月发表于JAMA子刊的文章也发现，TMB水平的增加与免疫细胞浸润和炎性T细胞介导的反应有关，从而导致PD-L1不同表达亚群的NSCLC患者对阻断PD-1/PD-L1通路的敏感性增加¹。

CXCL9

CXCL9：CXCL9大多由抗原呈递细胞如树突细胞及巨噬细胞产生，也可由肿瘤细胞产生，其抗肿瘤活性主要通过介导免疫反应产生，CXCL9可提升T细胞浸润到肿瘤细胞的能力，亦会增加T细胞及巨噬细胞的数量；CXCL9与CXCR3的结合可抑制肿瘤血管的生成，从而抑制非小细胞肺癌的生长和转移。今年3月发表于BJC的文章亦发现，其过表达会导致T细胞的聚集，延迟腹水形成并提升女性卵巢癌的预后²。

CXCL13

CXCL13：CXCL13及其配体CXCR5的结合，可对肿瘤细胞产生两种相反的效应。一方面，CXCL13可诱导TLS的形成，将肿瘤抗原呈递给T细胞并引发后续的免疫反应；另一方面，CXCR5+的免疫抑制细胞（如MDSC和Treg）在肿瘤微环境中的浸润又会诱导肿瘤发展并促进T细胞免疫的下调，两种效应动态平衡时，肿瘤就会保持平衡，不会进一步进展³。而当使用ICI疗法时，免疫抑制反应被降低，免疫反应则被彰显，因此CXCL13高表达的病人通常也会有较好的预后。
此外，作者团队发现在不同癌种间，预测CPI的标记物各有不同，在乳腺癌/肺癌/肾癌中，CXCL13对免疫反应表达抑制性可作为CPI的驱动因素；而在以黑色素瘤为代表的皮肤癌中，TCF7是预测CPI的驱动因素⁴。

未来展望

这项研究是在CPI反应领域中最大的一项多组学研究，而研究也尚未停止，作者团队正在进行收录超2500人的荟萃研究分析，让我们期待更多的进展。在未来，多组学分析及多种生物标记物的结合，或成为未来临床应用的可能，造福更多患者。

参考文献

[1] Ricciuti B, Wang X, Alessi JV, et al. Association of High Tumor Mutation Burden in Non–Small Cell Lung Cancers With Increased Immune Infiltration and Improved Clinical Outcomes of PD-L1 Blockade Across PD-L1 Expression Levels. JAMA Oncol. 2022;8(8):1160–1168. doi:10.1001/jamaoncol.2022.1981

[2] Seitz, S., Dreyer, T.F., Stange, C. et al. CXCL9 inhibits tumour growth and drives anti-PD-L1 therapy in ovarian cancer. Br J Cancer 126, 1470–1480 (2022). https://doi.org/10.1038/s41416-022-01763-0

[3] Hsieh, Ching-Hung & Jian, Cheng-Zhe & Lin, Liang-In & Low, Guan-Sian & Ou, Ping-Yun & Hsu, Chiun & Ou, Da-Liang. (2022). Potential Role of CXCL13/CXCR5 Signaling in Immune Checkpoint Inhibitor Treatment in Cancer. Cancers. 14. 294. 10.3390/cancers14020294.

[4] van der Leun AM, Thommen DS, Schumacher TN. CD8+ T cell states in human cancer: insights from single-cell analysis. Nat Rev Cancer. 2020 Apr;20(4):218-232. doi: 10.1038/s41568-019-0235-4. Epub 2020 Feb 5. PMID: 32024970; PMCID: PMC7115982.

责任编辑：肿瘤资讯-橘杏
排版编辑：肿瘤资讯-橘杏

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2022年11月17日

李清琛

山东大学齐鲁医院 | 化疗科

免疫检查点抑制剂的表达强度可指导预后