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Ann Oncol｜SOLO2/ENGOT Ov-21研究事后分析：PSROC奥拉帕利维持治疗复发后含铂化疗疗效降低

2022年11月10日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

这项研究是SOLO-2研究的事后分析，旨在评估奥拉帕利和安慰剂维持治疗期间铂敏感复发卵巢癌（PSROC）疾病进展后，后续化疗的疗效，结果显示后续含铂化疗疗效降低，这一结果对明确PSROC耐药机制、制定新的治疗策略至关重要。

研究背景

聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂（PARPi）改变了BRCA突变（BRCAm）卵巢癌的治疗模式。III期SOLO2/ENGOT-ov21研究中，BRCA1/2突变PSROC含铂化疗获缓解后，继续奥拉帕利与安慰剂维持治疗，结果奥拉帕利组患者的无进展生存（PFS）和总生存（OS）显著改善，因此奥拉帕利获批PSROC含铂化疗后的维持治疗，尼拉帕利和鲁卡帕利也获批相同适应症。此外，PARPi也用作一线含铂化疗缓解后的维持治疗，SOLO-1研究证明，BRCAm患者奥拉帕利维持治疗PFS显著获益，其他一线治疗研究PAOLA-1、PRIMA、VELIA和ATHENA也显示PARPi单独或与其他药物联合治疗BRCAm和野生型肿瘤均有获益。

大部分PARPi敏感的卵巢癌患者最终会对PARPi耐药，耐药后的主要治疗方法是化疗，选择含铂还是不含铂方案需要根据无铂间隔（PFI）来确定。然而PARPi与化疗具有相似的耐药机制，特别是继发BRCAm可导致类似铂剂的同源重组恢复，因此后续化疗时PFI<6个月患者的缓解率只有9.5%，PFI>12个月患者22.2%。

研究方法

SOLO-2研究数据事后分析拟确定奥拉帕利或安慰剂维持治疗期间发生RECIST进展（PD）后不同化疗方案的疗效，评估的指标是从RECIST PD到第二次进展的时间（TTSP）。

研究结果

共147例患者，均为RECIST PD后将化疗作为首次后续治疗，安慰剂组和奥拉帕利组分别为69例（47%）和78例（53%）。安慰剂组非含铂和含铂化疗患者分别为27/69例和42/69例，奥拉帕利组分别为24/78例和54/78例。安慰剂组患者的TTSP 12.1个月，优于奥拉帕利组的6.9个月（HR 2.17；95%CI1.47-3.19），预后因素校正后的多变量分析结果与之类似（HR 2.13；95%CI 1.41-3.22）。含铂化疗患者（N=96）中，安慰剂组的TTSP 14.3个月，优于奥拉帕利组的7.0个月（HR 2.89；95%CI 1.73-4.82），非含铂化疗患者（N=51）中，安慰剂组和奥拉帕利组的TTSP相似，分别为8.3和6.0个月（HR 1.58；95%CI 0.86-2.90）（图1）。

图1 不同后续治疗的TTSP

讨论

这项探索性分析表明，PARPi维持治疗可能会降低后续含铂化疗的疗效，SOLO-2研究中两组患者的TTSP相差7.3个月，安慰剂组结果更优，多变量分析和敏感性分析结果也具有显著差异。

复发卵巢癌的PARPi维持治疗具有持久临床获益，可延迟后续治疗需求。卵巢癌PD后评估所用终点通常为TFST、TSST和PFS2。SOLO2研究中，奥拉帕利维持治疗与TFST（奥利帕利组和安慰剂组分别为27.9和7.1个月）、TSST（NR和18.2个月）、PFS2（NR和18.4个月）和OS（51.1和38.8个月）改善相关。ARIEL-3研究中BRCAm患者鲁卡帕利治疗有相似获益，鲁卡帕利组和安慰剂组的TFST分别为18.9和7.2个月，TSST分别为28.8和17.7个月，PFS2分别为26.8和18.4个月。NOVA研究中BRCAm患者尼拉帕利治疗显著延长TFST（分别为21.6和8.4个月）和PFS2（HR 0.67）。

这项研究采用的TTSP终点在PARPi卵巢癌研究尚未广泛使用。该终点与PFS2不同，其时间间隔从第一次RECIST PD到第二次PD，而PFS2包括PFS和TTSP，因此TTSP不受初始PARPi维持治疗的影响。这项分析发现，奥拉帕利维持治疗早期PD患者后续含铂化疗的TTSP减低，这一结果并不代表奥拉帕利维持治疗获益受到影响，事实上SOLO-2研究中奥拉帕利组的PFS和PFS2均显著长于安慰剂组就足以说明奥拉帕利维持治疗的获益。但同时也应认识到，PFS持续时间随化疗线数增加而减少。

这项研究表明，PARPi维持治疗并不影响后续治疗，186例PD患者中只有9例（6%）未行后续治疗（奥拉帕利组和安慰剂组分别有6例和3例），奥拉帕利（69%/31%）和安慰剂（61%/39%）治疗患者后续含铂和非含铂方案比例无显著差异，表明复发患者铂敏感疾病分布相似。ARIEL-3研究中虽然整体含铂化疗占比较低，但安慰剂组和鲁卡帕利组的含铂和非含铂方案比例相似。最近MITO研究表明，奥拉帕利维持治疗的铂敏感BRCAm卵巢癌，只有22%（PFI>12个月）和11%（PFI 6-12个月）后续治疗可获缓解，表明PARP抑制治疗后的铂耐药是现实的挑战。

含铂化疗耐药是PARPi耐药的预测因素。目前复发卵巢癌如PFI≥6个月（包括PARPi PD），仍可选择含铂化疗，但这项研究显示，根据奥拉帕利PD后的PFI选择含铂化疗对结果并无影响，因此假设含铂化疗和奥拉帕利具有相似的耐药机制，不鼓励仅使用PFI作为复发卵巢癌临床研究的纳入标准。目前有多种策略可用于克服PARPi耐药。随机III期OReO/ENGOT-OV38研究评估了PARPi再引入的疗效，BRCA突变和非突变患者既往接受PARPi治疗至少6个月，含铂化疗达部分或完全缓解后进行奥拉帕利或安慰剂维持治疗，结果无论BRCA状态，奥拉帕利组患者的PFS获益具有统计学显著差异，临床结果有适度改善，BRCAm患者的中位PFS分别为4.3和2.8个月，BRCA野生型患者的中位PFS分别为5.3和2.8个月，部分患者奥拉帕利再引入有长期获益，治疗持续时间达36.9个月。

PARPi耐药有三种机制：靶向相关耐药、同源重组恢复和复制叉稳定性恢复。初始的BRCAm类型可能会影响PARPi维持治疗后对化疗的敏感性，因BRCA1突变患者的TTSP较BRCA2突变患者短，BRCA1突变肿瘤可能较BRCA2突变肿瘤更易受耐药影响，这一假说需进一步验证。目前克服耐药的方法主要是PARPi与另一种抑制DNA损伤反应的药物、免疫检查点抑制剂或其他靶向治疗药物联合。PARPi与靶向其他DDR途径的药物联合可提高协同致死，具有合理性，包括WEE1、ATR和CHK1途径。EFFORT研究显示，铂耐药时奥拉帕利联合WEE1抑制剂adavosertib治疗的获益率89%，中位PFS 6.8个月。CAPRI研究中ATR抑制剂ceralasertib联合奥拉帕利治疗的缓解率和中位PFS分别为46%和7.5个月。

参考文献

Frenel JS, Kim JW, Aryal N, et al. Efficacy of subsequent chemotherapy for patients with BRCA1/2-mutated recurrent epithelial ovarian cancer progressing on olaparib versus placebo maintenance： post-hoc analyses of the SOLO2/ENGOT Ov-21 trial. Ann Oncol. 2022;33(10):1021-1028. doi:10.1016/j.annonc.2022.06.011.

责任编辑：肿瘤资讯-Paine
排版编辑：肿瘤资讯-Paine