精准化医疗催生出靶向和免疫治疗，但并非所有患者都具有对应的靶点、都适合靶向治疗。免疫治疗随之走向肿瘤治疗的舞台中心，使患者有了长期生存的可能性。此前有报道认为，新辅助化疗仅将5年期生存率略微提高5%[1]；而免疫治疗的成功应用，使得非小细胞肺癌（NSCLC）新辅助治疗展现出广阔的前景。【肿瘤资讯】在此简要讨论了以一些单抗在新辅助免疫治疗中的应用及免疫治疗中存在的问题。
从单免到联合免疫
单免治疗
nivolumab（PD-1抑制剂）在治疗可切除NSCLC方面已获得广泛认可。P. M. Forde等（NEJM，2018）首次报告了单药nivolumab对术前未治、可切除的早期Ⅰ~ⅢA NSCLC的安全性和疗效进行了为期2个周期的评价，主要病理反应率（MPR）可达45%。[2]
关于PD-1/PD-L1抑制剂的其他研究接踵而至，如新辅助治疗早期NSCLC的多中心试验LCMC-3（NCT02927301）研究评估了使用atezolizumab（PD-L1抑制剂）单药治疗2个周期后的MPR。[3] sintilimab、atezolizumab和durvalumab等单抗由于选择不同的主要终点，观察到的免疫治疗总体反应率（ORR）各有差异。[4-6]
图1 新辅助nivolumab免疫治疗前后影像学和组织学改变[2]
双免疗法
随后，双免疫法可作为新辅助治疗方案。Ⅱ期NeoSTAR研究聚焦双免疗法，即nivolumab± ipilimumab（CTLA-4抑制剂）Ⅰ~ⅢA期可切除早期NSCLC的疗效问题，为评估双免疗法在新辅助治疗中的作用奠定了基础。与nivolumab单免治疗相比，双免治疗达到了研究的主要终点MPR；次要终点的病理完全缓解（pCR）和ORR也有所改善。[7]
免疫治疗+化疗
除了单免、双免疗法，联合治疗手段也扩展到了免疫治疗+化疗领域。一些Ⅱ期临床试验探讨了在nivolumab、 atezolizumab和durvalumab免疫治疗+化疗方案。[8-10] 与单免治疗相比，免疫治疗+化疗可改善患者的pCR、MPR和ORR。[7-11]
作为首个也是目前唯一在ⅠB~ⅢA期可切除NSCLC中取得阳性结果的免疫新辅助Ⅲ期临床试验，CheckMate-816研究证实了以免疫为基础的联合治疗在新辅助阶段，能够显著改善NSCLC患者的pCR和无进展生存期（EFS），在短期获益的基础上再证长期生存获益。美国FDA基于CheckMate-816研究，批准了nivolumab+化疗用于可切除、病理证实为ⅠB期（≥4 cm）、Ⅱ和ⅢA NSCLC患者。[11] 与单纯化疗相比，联合治疗的mEFS为31.6 vs 20.8个月，mpCR为24% vs 2.2%。无论PD-L1表达量如何，联合治疗并不会增加患者不良事件或延迟/取消手术。[12]
免疫治疗中的问题
对于早期可切除NSCLC中实施新辅助免疫治疗的关键是：我们需要在合理选择研究终点、免疫治疗最佳的时机是什么及合理选择预测总体生存率的生物标志物三方面达成共识。
选取合适的研究终点
目前，不同试验的研究终点各不相同，各有侧重，如有将MPR、pCR、EFS和PFS作为主要终点，ORR作为次要终点。究竟选取哪些，可参考美国FDA《Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics》中的要求操作。
对于接受新辅助免疫治疗的患者而言，正如NeoSTAR研究所示，实体瘤疗效评价标准这种传统方法，可能无法准确反映肿瘤组织对治疗的反应。影像学进展也可能与病理报告的淋巴结影像学进展关系不大。[7]
还应该注意区分术后行新辅助免疫治疗后出现的淋巴结免疫耀斑（nodal immune flare，NIF），即新辅助免疫治疗后，影像学常会呈现异常淋巴结高摄取，但病理不存在肿瘤浸润的原发性非干酪性肉芽肿。 NIF在影像学检查中容易被误认为“肿瘤进展”。[13]
探索免疫治疗的最佳时机
临床前研究表明，由于肿瘤切除前存在抗原负荷，且与疾病晚期相比，疾病早期时T细胞功能相对完整，因此早期采用新辅助免疫治疗，效果显著优于单纯化疗，可能是化疗造成T细胞功能受损和免疫抑制。[12]
围术期采用新辅助免疫治疗，可改善临床结局，治疗并未给患者带来明显不良反应。[2,3,7-11,14] 一些正在进行的临床试验，如AEGEAN（NCT03800134）、IMpower-030（NCT04456063）、CheckMate-77T（NCT004025879）、NeoCOAST（NCT03794544）和KEYNOTE-671（NCT003425643）研究为最佳治疗时机提供了新见解。
选取合适的生物标志物
为优化新辅助治疗方案，一些研究中选用了预测性的生物标志物，如PD-L1和肿瘤突变负荷（TMB），但结果存在矛盾。所有研究的PD-L1界值都不相同，PD-L1表达量的多少与患者MPR的改善无关，也未发现TMB和新辅助免疫治疗的反应之间有显著相关性。[2,3,7-11]
在新辅助免疫治疗和手术后，瘤体缩小的患者可能会减少辅助治疗。治疗后检测ctDNA是一种新兴的方法，以此来评估NSCLC患者切除后的微小残留病灶，即可在患者出现影像学进展前确定疾病有无进展。研究表明，ctDNA的清除与MPR和pCR的改善存在相关。[11,15,16]
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