HER2突变型非小细胞肺癌（NSCLC）正逐步受到关注。这类突变多出现在女性、不抽烟和肺腺癌患者中。目前，相关治疗药物类型涉及酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、单克隆抗体（单抗）和抗体药物耦联物（ADC）等，但批准用于治疗HER2突变型NSCLC的药物数目有限，无法满足临床急需。其中，ADC在肺癌治疗领域的研发非常火热，尤其是应用于HER2靶点。【肿瘤资讯】特梳理一些重要的临床研究，与读者分享。
TKI
多款ERBB家族成员（EGFR、HER2）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已相继问世。例如，泛HER抑制剂（afatinib、neratinib、dacomitinib、pyrotinib、poziotinib、tarloxotinib和mobocertinib），可与EGFR/HER1、HER2和HER4酪氨酸激酶不可逆结合；还有EGFR/HER2双靶点TKI（lapatinib），目前在积极研究中（图1）。
除了许多结果不一致的回顾性研究外，一些小样本Ⅱ期研究中评估了非选择性HER2突变TKI neratinib、afatinib和dacomitinib，但无进展生存期（PFS）有限，疗效令人失望。
最近，针对HER2外显子20插入（Exon20ins）突变的特异性TKI取得进展，包括mobocertinib（TAK-788）、tarloxotinib、poziotinib和pyrotinib。这些药物虽然疗效良好，但存在不容忽视的胃肠道和皮肤副作用。目前正在进行了几个优化药物不良反应的Ⅱ/Ⅲ期研究，如NCT04063462、NCT04447118、NCT02716116和NCT04706949。
图1 HER2突变型NSCLC发生过程和靶向药物治疗机制
单抗
单抗可使晚期HER2突变型乳腺癌和胃癌患者受益，但显著改善NSCLC患者结局的临床报告数量有限。与ADC相比，单用单抗并没有显示出令信服的肿瘤治疗反应，而单抗+化疗方案有望提高患者ORR。今后需要做的，是比较联合治疗与单纯化疗，确定单抗联合化疗方案在HER2突变型NSCLC患者中是否起作用。
曲妥珠单抗trastuzumab+帕妥珠单抗pertuzumab对HER2进行双重抑制是一种潜在的选择，既往是HER2+乳腺癌的标准治疗方案。然而，该联合用药在DRUP研究和My Pathway研究的HER2突变型NSCLC患者中疗效尚不明确。最近，这两种抗体联合多西他赛的Ⅱ期R2D2研究初步报告了阳性反应率和PFS。
ADC
抗体药物耦联物（ADC）是通过一个化学链，将具有生物活性的小分子药物连接到单抗上，单抗作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中。ADC由3部分组成：细胞毒素（payload）、单抗（mAb）和连接子（linker）。
从目前的研究来看，已经成功开发了许多针对HER2驱动型肿瘤的ADC。在首个HER2突变型肺癌治疗药物ado trastuzumab emtansine(T-DM1)的临床试验中，患者ORR出现改变。常见不良反应包括肝转氨酶、血小板减少和恶心。
fam-trastuzumab–deruxtecan（T-DXd）在治疗难治性HER2突变型NSCLC患者方面，无论是在缓解率还是生存期方面，疗效均较优。对经治HER2突变晚期NSCLC的ORR为55%，OS为17.8个月，中期PFS达11.3个月。根据DESTINY-Lung01临床试验结果，该药已获美国FDA批准用于HER2突变型NSCLC患者的治疗。DESTINY-Lung01临床试验是一项全球多中心Ⅱ期研究，旨在评估T-Dxd治疗HER2过表达/突变的晚期NSCLC疗效。此外，Ⅲ期DESTINY-Lung04临床试验（NCT05048797）将T-DXd作为潜在的一线疗法，目前尚在进行中，结果值得期待。
展望
尽管临床试验取得了重大进展，仍需改进HER2突变型NSCLC肺癌患者的治疗。目前正在进行针对HSP90蛋白（luminespib ，NCT01922583）或HER2 Exon20ins突变（tuxobertinib，NCT04209465；DZD9008，NCT03974022）的特异性新药物临床试验。
TKI、单抗和ADC联合用药也正在进行临床试验，以实现对靶点的双重抑制。现已经证明，与不可逆的泛HER抑制剂的联合治疗，可增强受体泛素化和随后的ADC内化及疗效。ADC的研发也受益于技术进步。优化每个ADC组分（单抗、连接子和有效载荷）、结合位点和化学成分可以提高新型ADC对目前难治肿瘤的疗效。
破译靶向药物（TKI或ADC）的耐药分子机制对提高肿瘤患者PFS和OS至关重要。到目前为止，人们还知之甚少。已报道存在HER2基因/蛋白改变以及ADC结构相关的耐药性两种情况；在这方面，使用克服耐药性的药物是肺癌领域的重要一步。根据最近关于乳腺癌的研究报告，我们可以预期，随着新型ADC的发展，有必要重新评估HER2在肺癌治疗中的价值。
[1]Mazières J, Peters S, Lepage B, et al. Lung cancer that harbors an HER2 mutation: epidemiologic characteristics and therapeutic perspectives. J Clin Oncol. 2013;31(16):1997-2003.
[2] Kris MG, Camidge DR, Giaccone G, et al. Targeting HER2 aberrations as actionable drivers in lung cancers: phase II trial of the pan-HER tyrosine kinase inhibitor dacomitinib in patients with HER2-mutant or amplified tumors. Ann Oncol. 2015;26(7):1421-1427.
[3]Fan Y, Chen J, Zhou C, et al. Afatinib in patients with advanced non-small cell lung cancer harboring HER2 mutations, previously treated with chemotherapy: a phase II trial. Lung Cancer. 2020;147:209-213.
[4]Gandhi L, Besse B, Mazieres J, et al. MA04.02 neratinib ± temsirolimus in HER2-mutant lung cancers: an international, randomized phase II study. J Thorac Oncol. 2017;12(1):S358-S359.
[5]Le X, Cornelissen R, Garassino M, et al. Poziotinib in non-small-cell lung cancer harboring HER2 exon 20 insertion mutations after prior therapies: ZENITH20-2 Trial. J Clin Oncol. 2022;40(7):710-718.
[6]Zhou C, Li X, Wang Q, et al. Pyrotinib in HER2-mutant advanced lung adenocarcinoma after platinum-based chemotherapy: a multicenter, open-label, single-arm, phase II study. J Clin Oncol. 2020;38(24):2753-2761.
[7]Liu SV, Villaruz LC, Lee VHF, et al. LBA61 first analysis of RAIN-701: study of tarloxotinib in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) EGFR exon 20 insertion, HER2-activating mutations & other solid tumours with NRG1/ERBB gene fusions. Ann Oncol. 2020;31(suppl 4):S1189.
[8]Neal J, Doebele R, Riely G, et al. P1.13-44 safety, PK, and preliminary antitumor activity of the oral EGFR/HER2 exon 20 inhibitor TAK-788 in NSCLC. J Thorac Oncol. 2018;13(10):S599.
[9]van Berge Henegouwen J, Jebbink M, Hoes L, et al. 1261P trastuzumab/pertuzumab combination therapy in advanced pre-treated HER2-mutated non-small cell lung cancer: results of a DRUP trial cohort. Ann Oncol. 2021;32(suppl 5):S989.
[10]Hainsworth JD, Meric-Bernstam F, Swanton C, et al. Targeted therapy for advanced solid tumors on the basis of molecular profiles: results from MyPathway, an open-label, phase IIa multiple basket study. J Clin Oncol. 2018;36(6):536-542.
[11]Mazieres J, Lafitte C, Ricordel C, et al. Combination of trastuzumab, pertuzumab, and docetaxel in patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring HER2 mutations: results from the IFCT-1703 R2D2 Trial. J Clin Oncol. 2022;40(7):719-728.
[12]Li BT, Shen R, Buonocore D, et al. Ado-trastuzumab emtansine for patients with HER2-mutant lung cancers: results from a phase II basket trial. J Clin Oncol. 2018;36(24):2532-2537.
[13]Li BT, Smit EF, Goto Y, et al; DESTINY-Lung01 Trial Investigators. Trastuzumab deruxtecan in HER2-mutant non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2022;386(3):241-251.
[14]Li BT, Michelini F, Misale S, et al. HER2-mediated internalization of cytotoxic agents in ERBB2 amplified or mutant lung cancers. Cancer Discov. 2020;10(5):674-687.[15]Cortés J, Kim S-B, Chung W-P, et al; DESTINY-Breast03 Trial Investigators. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine for breast cancer. N Engl J Med. 2022; 386(12):1143-1154.
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