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KRAS G12C突变靶向药sotorasib数据惊艳亮相，无进展生存率和客观缓解率翻一倍，进展或死亡风险降低34% ！

2022年10月09日

编译：车芸华

来源：肿瘤资讯

多年来，RAS蛋白，尤其是KRAS，一直为科学家们研究抗癌药物的优选靶标，但由于其蛋白结构和底物亲和力的特殊性，始终难以开发出合适的靶向药，RAS因此一度被称为“不可成药”的靶点。

sotorasib（索托拉西布）是一种口服的、不可逆的KRAS^G12C抑制剂，已被美国FDA批准用于治疗KRAS^G12C突变型晚期NSCLC患者。

在ESMO 2022年会，Melissa L. Johnson博士报告了CodeBreaK 200研究数据，sotorasib在治疗携带KRAS^G12C突变的经治NSCLC患者III期临床试验中首次达到主要终点，无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）均显著优于多西他赛化疗。

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美国纳什维尔莎拉·坎农肿瘤研究所Melissa L. Johnson博士（图片来源：ESMO Congress 2022）

主要结果

所有患者均同时或依次接受过基于铂的化疗和检查点抑制剂。对KRAS^G12C突变型进展期NSCLC患者而言，采用sotorasib（960 mg/d，口服，n=171）治疗17.7个月（中位），与化疗组（静注，n=174）相比，sotorasib组达到了主要终点PFS和次要终点ORR、DCR等，显著改善了患者的PFS（HR=0.66；95%CI 0.51~0.86；P=0.002）和ORR（28.1% vs 13.2%；P<0.001）。（图1）sotorasib和化疗的1年期PFS率分别为24.8%和10.1%，各亚组PFS获益情况一致。sotorasib组和化疗组的疾病控制率（DCR）分别为82.5%和60.3%。两组间总体生存期（OS）无显著性差异，研究目前还不支持OS。

与化疗相比，KRAS^G12C抑制剂的Ⅲ级或更严重的治疗相关不良反应（TRAE）更少（分别为33.1% vs 40.4%）。此外，与化疗相比，sotorasib的严重不良事件较少见（10.7% vs 22.5%）。（图2）

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图1 CodeBreaK 200研究：sotorasib较化疗能显著改善患者PFS

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图2 不良反应情况

专家点评

Melissa L. Johnson博士

MelissaL Johnson博士是该研究的第一作者。她认为，试验中PFS率翻了一番，并且在所有亚组中都看到了PFS益处。同样，ORR、DCR、缓解时间和缓解持续时间（DoR）等次要终点均有显著改善。这些数据都支持了sotorasib可以作为KRAS^G12C突变型NSCLC患者的新二线标准。

Antonio Passaro博士

点评专家Antonio Passaro博士任职于意大利欧洲肿瘤研究所。他认为，CodeBreaK 100研究结果代表了KRAS^G12C突变型NSCLC患者治疗的进展，证实了KRAS^G12C抑制剂对突变的晚期/转移性疾病患者有治疗作用。此前根据单臂Ⅰ/Ⅱ期CodeBreaK 100研究的ORR数据，sotorasib获得了美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）的加速批准，但还需要进一步比较评估，以提高对分子驱动型NSCLC的理解。

Passaro博士告诫，不要将KRAS^G12C抑制剂的这些数据与使用EGFR或ALK突变抑制剂的数据进行比较。Passaro博士解释道：“KRAS^G12C突变是NSCLC中已证实的治疗靶点，KRAS^GI2C共价抑制剂将GTPase蛋白锚定在非活性KRAS-GDP状态，显示了与众所周知的TKI不同的作用机制，即靶向编码受体酪氨酸激酶（如EGFR或ALK）的基因的突变或改变”。

“sotorasib的PFS和ORR数据并不令人印象深刻，影响也不大，但对于已经接受过一到两种治疗的晚期/转移性NSCLC患者来说，与化疗相比，选择PFS、ORR、安全性更优的口服药物，不失为一个显著明智的有效治疗手段。”

参考文献

[1]M.L. Johnson, A.J. de Langen, D.M. Waterhouse，et al. Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small cell lung cancer with KRAS G12C mutation: CodeBreaK 200 phase III study. ESMO Congress 2022, LBA10
[2]Erica C Nakajima, Nicole Drezner, Xiaoxue Li, et al. FDA Approval Summary: Sotorasib for KRAS G12C-Mutated Metastatic NSCLC. Clin Cancer Res. 2022 Apr 14;28(8):1482-1486.
[3]Antonio Passaro, Solange Peters. Setting the Benchmark for KRAS G12C -Mutated NSCLC. N Engl J Med. 2022 Jul 14;387(2):180-183.

责任编辑：肿瘤资讯-车芸华
排版编辑：肿瘤资讯-车芸华

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