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阿替利珠单抗Ⅱ期LCMC3研究公布，主要病理缓解率达20%，3年OS率达80%，数据令人鼓舞！

2022年12月19日

编译：车芸华

来源：肿瘤资讯

基于免疫检查点抑制剂的作用机制，理论上患者自身免疫状态越好，越早使用免疫治疗药物，患者的获益越大。美国俄亥俄州立大学Pelotonia肿瘤免疫研究所David P. Carbone进行的Ⅱ期LCMC3研究，是迄今为止阿替利珠单抗最大样本的早期NSCLC患者术前免疫检查点抑制剂单药治疗临床试验。在使用阿替利珠单抗单药新辅助治疗后，先前未经治疗、可切除的、非选择性ⅠB~Ⅲ期NSCLC患者的主要病理缓解率（MPR）达20%，3年期存活率达80%，且未出现新的安全性问题，数据令人鼓舞。相关研究成果2022年9月12日在线发表于Nature Medicine（IF：87.241）上。

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开放标签、Ⅱ期LCMC3研究旨在评估PD-L1抑制剂阿替利珠单抗对大样本未经治疗的、可切除ⅠB~ⅢB期NSCLC患者的疗效。为了确定阿替利珠单抗的临床和生物学效应，并确定可预测有/无治疗反应的生物标记物，LCMC3研究前瞻性评估了药物治疗前后患者外周血免疫环境变化，并且评价了这些变化与MPR的相关性。

研究方法和主要结果

研究纳入181例未经治疗、可切除的ⅠB~ⅢB期NSCLC患者，接受两剂阿替利珠单抗单药治疗。主要研究终点为无EGFR/ALK突变患者的MPR（手术时≤10%存活肿瘤细胞）。次要终点包括根据PD-L1分层的MPR、肿瘤突变负荷（TMB）、治疗相关不良事件（TRAE）和免疫相关不良事件。利用多重免疫荧光分析、全外显子组测序、RNA测序和流式细胞术分析对生物标志物进行探索和分析。（图1、2）

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图1 试验设计

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图2 患者分组情况

药物疗效分析

研究分析了其中143例患者的主要终点，MPR为20%（95%CI 14%~28%），病理完全缓解率为6%。随访时间最短为3年，3年期存活率达80%。研究未达到中位无病生存期（DFS）和总生存期（OS），3年无病生存率和总生存率分别是72% (95% CI 62%~79%) 和80% (95% CI 71%~87%)。（图3）

图3 手术切除且肿瘤组织未出现EGFR或ALK突变的患者临床结果

药物安全性分析

最常见的不良反应事件是疲劳（39%）、操作性疼痛（29%）以及与预期一致的免疫相关不良事件。≥3级不良事件出现率较低，仅有1例治疗相关死亡（免疫介导性肺炎），发病时间为术后1个月。

外周血免疫细胞表型分析

在探索性分析中，检测了治疗前外周血14个免疫细胞亚群及60个免疫表型。结果显示，在肿瘤微环境中外周血免疫细胞表型可预测MPR，与MPR存在显著相关性。（图4）表达ILT2、KIR2DL1、KIR2DL2 、NKG2D+的非T/非NK细胞与较高的MPR存在显著相关性；NK细胞、NK T细胞及γ/δ T细胞、γ/δ NK T细胞、髓样细胞和naive CD4+/CD8+ T细胞与较高的MPR存在显著相关性。（图5）

图4 GAM–LASSO 模型预测患者MPR

图5 治疗前后免疫细胞亚群的变化

不足之处

虽然研究取得了可喜的成果，但David P.Carbone认为，治疗前外周血免疫细胞谱系及表型分析提供了可以预测药物治疗的病理反应率的相关信息。由于本研究为单臂设计，对预测性生物标志物分析还很有限。例如，患者对阿替利珠单抗治疗耐受性良好。LCMC3研究中患者围术期的死亡率与新辅助化疗和无化疗手术的死亡率相当，药物治疗的安全性与在晚期疾病中观察到的情况一致。本研究中还没找到可以用来预测药物不良反应的生物标记物。

David P.Carbone还认为，需要对治疗反应显著相关的免疫细胞进行验证和功能分析，确定外周血NK细胞和NK T细胞以及肿瘤组织中的树突状细胞在NSCLC免疫检查点抑制剂抗肿瘤反应中的作用。在体外试验验证有效之后，必须确定这些免疫细胞在临床实践中预测结果的价值。

总结

开放标签、Ⅱ期LCMC3研究证实了抗PD-L1单药疗法对NSCLC患者有效性。接下来，研究人员将着手解决两个悬而未决的问题：①确定哪些生物标记物可以预测免疫治疗反应；②确定哪些患者可能“去化疗”。研究人员尽管需要深入进行验证和功能性研究，但从这一分析中得出的见解将表明，在PD-（L）1抑制的背景下，机体自身固有免疫系统发挥着重要作用，有可能开发出如调节ILT2/HLA-G和NKG2A/HLA-E等的治疗新方案。

责任编辑：肿瘤资讯-车芸华
排版编辑：肿瘤资讯-车芸华

参考文献

JChaft JE, Oezkan F, Kris MG, et al. Neoadjuvant atezolizumab for resectable non-small cell lung cancer: an open-label, single-arm phase II trial. Nat Med. 2022 Sep 12. doi: 10.1038/s41591-022-01962-5. Online ahead of print.