恶性肿瘤的治疗包括多学科综合诊治和多学科治疗的合理组合和安排，不是多种治疗方法的简单叠加，而是综合考虑患者和肿瘤的特点与具体情况。肿瘤微环境（TME）的形成和动态变化涉及许多不同类型的细胞和多种信号通路。这些变化类似于中医药对免疫的多靶点和双向调节。探讨中医药与抗肿瘤治疗对TME的关系和相互影响是当前的研究热点。本期【中医肿瘤资讯】为读者带来刊载于国际期刊Frontiers in Immunology上的一篇从TME调控角度探讨中医药与西医抗癌联合应用的研究。
论文ID
题目：Research Status and Molecular Mechanism of the Traditional Chinese Medicine and Antitumor Therapy Combined Strategy Basedon Tumor Microenvironment
译名：基于肿瘤微环境的中药与抗肿瘤治疗联合策略的研究现状及分子机制
期刊：Frontiers in Immunology
22年IF：8.786
发表时间：2021.01
通讯作者单位：黑龙江中医药大学第一附属医院
DOI号：10.3389/fimmu.2020.609705
研究背景
恶性肿瘤的多学科综合诊治，即手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗、内分泌治疗、介入治疗等多种治疗方法的合理组合和安排。多学科治疗不是多种治疗方法的简单叠加，而是综合考虑患者和肿瘤的特点及具体情况，进行有计划、合理的选择。在追求延长生存期的同时，还应注意提高患者的生活质量。
数据表明，中药可显著增强对化疗药物的敏感性，增强抑瘤作用，显著改善癌因性疲劳、骨髓抑制等不良反应。据报道，中医药已应用于中国70%以上的癌症患者的治疗，中药在临床肿瘤学中多以复方形式使用。目前，关于中药单体及其有效成分的研究较多，中医药联合抗肿瘤治疗可取得显著的肿瘤抑制效果，降低耐药性，改善不良反应和患者生活质量。近年来，针对免疫检查点CTLA-4、PD-1和PD-L1已使多种癌种治疗得到突破，这种通过恢复机体免疫能力来消除肿瘤的机制，与中医“养正积自除”或“理气治癌”的理念一致。然而，中医药在癌症治疗中的应用，还需要进一步研究和证实。本文总结了现有关于中药调控TME分子机制的研究，为进一步筛选优势人群提供理论依据。此外，还预测了中医药联合抗肿瘤治疗的效果，提出了临床实践的进一步发展，以优化临床中西联合治疗策略。
肿瘤微环境（TME）由肿瘤细胞、内皮细胞、成纤维细胞、免疫细胞、细胞外基质等结构成分形成。它具有三个主要作用，即抑制免疫反应、促进血管生成和生长癌症干细胞。慢性炎症和免疫抑制是TME的核心功能。慢性炎症导致微环境中的低氧水平、低pH、高压，以及维持并不断加重TME炎症特征的肿瘤坏死因子（TNF）等炎症因子的长期存在。缺氧微环境增加缺氧诱导因子（HIF）水平，诱导新血管形成，修饰血管内皮生长因子（VEGF），并募集骨髓来源的内皮祖细胞形成新血管。TME使大量调节性T细胞（Tregs）在肿瘤组织中渗透和积累，抑制淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞等效应细胞的分化和成熟，并将其从肿瘤组织中分离出来，从而抑制免疫应答。
中医的“证”涉及西医的多系统、多层次。中医治疗癌症，无论是“扶正”还是“祛邪”，都讲究整体调节。其优势在于调节肿瘤微环境，让正常的免疫细胞发挥作用，使肿瘤细胞没有生存环境，导致细胞凋亡或自噬。
中医药结合化疗
中医药联合化疗抗癌的临床研究主要发表在中文期刊上（表1）。研究的癌症类型包括肺癌、消化系统癌症（胃癌、肝癌和食道癌）、妇科癌症（卵巢癌、绒毛膜癌和乳腺癌）和膀胱癌。观察到的药物主要为中药复方，包括经典方（百合固金汤和阳和汤）、上市药物（参芪扶正注射液、康莱特注射液、复方苦参注射液、艾迪注射液、金复康口服液和益肺清化颗粒）、经验方和中药单体或其成分（苦参碱）。结果一致表明，中药有助于提高化疗药物的敏感性，增强抑瘤作用，显著改善癌症相关的疲劳、骨髓抑制等不良反应，此外还可显著改善患者生活质量。关于肿瘤免疫功能的调节，临床研究主要检测患者外周血中的免疫相关因子。结果表明，中药联合化疗可上调CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IL-2、INF-γ、自然杀伤细胞（NK）和细胞毒性T淋巴细胞（CTL），同时下调IL-6、IL-10、TGF-β1、血管内皮生长因子（VEGF）、MMP-2、MMP-9、Foxp3、B7-H3，以及Tregs。
表1. 中医药联合化疗对肿瘤微环境（TME）的影响-临床研究
通过体内和体外研究进行的实验研究，详见表2。细胞和动物实验对中药提高化疗疗效的机制进行了更深入的研究。观察到的药物有中药单体（姜黄素、人参皂苷Rg3）、提取物（人参、黄芪）、经典复方（黄芩汤PHY906、十全大补汤）、上市复方药物（麝香保心丸）和经验方。其中最具代表性的是姜黄素、PHY906、滋补类中药。姜黄素联合化疗（FOLFOX、奥沙利铂、5-Fu）已被证明可以克服多药耐药性。这种联合治疗的作用可上调Bax、caspase-3和PARP，下调EGFR（如IGF-1R）、Bcl-2、survivin、HSP70、Nrf2、Bcl-2/Bax、NF-κB、p-p65，和TGF-β/Smad2/3。PHY906源自经典方黄芩汤，多项相关研究结果表明，PHY906可显著提高CPT-11的抗肿瘤活性，降低对正常组织的毒性，同时促进TME内的细胞死亡。
表2. 中药联合化疗对肿瘤微环境（TME）的影响——实验研究
中医药结合靶向治疗或免疫治疗
免疫治疗方法包括通过单克隆抗体免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、肿瘤疫苗、细胞疗法和小分子抑制剂。其中，PD-1抑制剂引领恶性肿瘤治疗进入免疫治疗新时代，引发了抗癌治疗观念的转变。目前中医药与靶向药物或免疫治疗联合应用的研究较多，主要集中在提高疗效、逆转耐药、减少不良反应等方面。一些描述中医药联合靶向药物（表3）和免疫治疗（表4）对TME影响的研究成果已陆续发布。
表3. 中医药联合靶向治疗的影响
表4. 中药联合免疫治疗的影响
除了评估外周血的免疫功能外，一些研究还涉及检测肿瘤特异性标志物和肿瘤组织相关因子来评估肿瘤的侵袭能力。非小细胞肺癌、肝细胞癌和卵巢癌的临床研究使用复方制剂，包括经典方血府逐瘀汤和中成药参芪扶正注射液。在体外和体内研究中，除了观察对肿瘤细胞增殖的影响外，还探索了相关的信号通路，例如TNFR1在肝细胞癌细胞中介导的NF-κB和p38 MAPK信号级联反应（复方苦参注射液）。YIV-906是基于PHY906的临床观察药物，是第一个获得美国国家癌症中心PO1项目资助的中医药项目。动物实验表明，PHY906可增强索拉非尼的作用，其作用机制包括增加hMCP1表达、增强巨噬细胞浸润到具有较高M1/M2表达模式的肿瘤中，以及上调AMPKα-P和ULK1-S555-P。
中医药与免疫治疗相结合的临床研究中药，主要包括滋补类药物或其成分，如黄芪、人参皂苷Rg3、甘草水提取物和双去甲氧基姜黄素。复方则多为经典方，如葛根芩连汤、人参养荣汤、十全大补汤、归脾汤、补中益气汤等。黄芪的成分可以下调肿瘤细胞表面的PD-L1，这可能与AKT/mTOR/p70S6K通路有关。体内研究表明，中药方对肿瘤抑制具有积极作用。一些研究还探索了肠道菌群，然而，在临床观察中，主要观察到的效果仍然是症状的改善。中医治疗和免疫治疗都具有系统性和复杂性，要确定中医药是否通过调节TME及相关因素影响免疫治疗的疗效或不良反应，还需要进一步研究。
中医结合局部治疗
局部治疗在癌症的治疗中起着重要作用，临床观察发现中医药结合局部治疗可减少围手术期并发症，促进免疫功能恢复，减少复发转移，改善远期预后。涉及的中药多为上市药物（表5），对其作用机制的研究相对缺乏，仅限于外周血免疫功能检测。
表5. 中医药（TCM）联合局部治疗（围手术期、γ刀、介入治疗）的影响
结论
许多关于中药单体或成分的研究已证实它们会影响TME中的相关因素。本综述总结分析了中医药联合抗肿瘤治疗的影响和效果，包括化疗、靶向治疗、免疫治疗、围手术期、放疗和介入治疗。相关中药包括上市药品（注射剂、口服液、片剂）、传统方剂、经验方，以及多种中药单体或成分。癌症治疗具有多阶段性和高复杂性，最佳方法包括多学科综合诊断和治疗。中医药有其不同于其他类型抗肿瘤治疗的独特优势和特点，然而目前的研究结果并不能清楚地解释中医药联合抗肿瘤治疗的优势人群和作用机制，对TME的影响可能是这种方法的核心原则，仍需要更多的循证实验研究，为制定更好的癌症治疗联合策略提供依据。
1、Zhang Y, Lou Y, Wang J, Yu C and Shen W (2021) Research Status and Molecular Mechanism of the Traditional Chinese Medicine and Antitumor Therapy Combined Strategy Based on Tumor Microenvironment. Front. Immunol. 11:609705. doi: 10.3389/fimmu.2020.609705
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