编者按：在ESMO2022年会“基因驱动型NSCLC精准治疗进展”分论坛上，美国麻省总院Zofia Piotrowska教授报告了EGFR/HER2 20号外显子插入（Exon20ins）突变的NSCLC治疗药物研发近况。【肿瘤资讯】特梳理了演讲中所涉药物的特点，并做了很大程度的补充。
现实困境
EGFR（ERBB1）基因和HER2（ERBB2）基因都属于表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）家族成员，两者在结构和功能上具有相似性。调查显示，NSCLC患者中，EGFR Exon20ins突变率约占2.1%，HER2 Exon20ins突变率约占 2.3%。特别是在中国，两者同时突变率约占6.3%（41100例/年）。
EGFR、HER两种基因的插入突变具有内在的自身抗药性，还缺乏有效的治疗药物。大多数EGFR Exon20ins突变的NSCLC患者（除A763_Y764insFQEA）对已上市的一、二、三代TKI无法产生较强的治疗反应；HER2 Exon20ins突变谱则更窄，其中A775 _G776insYVMA 突变占绝大部分。目前也没有公认的针对上述两种突变靶向治疗方案。然而，对于NSCLC Exon 20ins的先天耐药性研究及各项临床试验取得了一定的成果，个别国家批准了一些药物用于临床治疗，创新药物迎来了一波热潮，这一点值得关注。
捷报频传
近年来针对Exon20ins突变的治疗药物层出不穷。广为熟悉的当属双特异性抗体amivantamab（JNJ-6372）和mobocertinib（TAK-788）。
amivantamab（JNJ-6372）
EGFR Exon20ins突变TKI，EGFR-Met双特异性抗体，通过结合胞外区，促进抗体/受体复合物的降解从而发挥治疗作用。amivantamab可对铂类化疗进展后EGFR Exon20ins突变NSCLC患者产生稳健和持久的反应，且安全耐受。美国FDA 2021年5月21日批准该药用于EGFR Exon20ins突变的NSCLC患者治疗。
CHRYSALIS研究显示，amivantamab治疗81例EGFR Exon20ins突变患者，ORR（IRC评估）为40%，mDOR为11.1个月，mPFS为8.3个月。在CHRYSALIS研究的基础上，T.M. Kim等（ESMO 1109P，2022）报告，患者使用amivantamab治疗后，mPFS（6.7 vs 4.7个月，HR=0.59，95% CI 0.45~0.78）、mTTNT（12.2 vs 5.1个月，HR= 0.39）、OS（19.9 vs 14.1个月，HR=0.59 ）、ORR（41.7% vs 14.1%，P<0.001）均显著优于日本真实世界铂类化疗进展后治疗患者。
mobocertinib（TAK-788）
EGFR/HER2 Exon20ins突变TKI。美国FDA 2021年9月16日批准该药首先用于EGFR Exon20ins突变NSCLC患者铂类化疗后进展治疗。目前的研究聚焦于药物剂量的适应症扩展上。
Zhou C等（JAMA Oncol，2021）报告，mobocertinib （160 mg qd）治疗114例EGFR Exon20ins突变患者，mDOR为 17.5个月，mPFS为7.3个月（5.5~10.2），ORR（IRC评估）为28%，mOS为24个月，且安全可控。S.S. Ramalingam等（ESMO，2022）在Zhou C等研究的基础上进行了二线治疗模式真实世界研究分析，对化疗后进展的患者进行了为期2年的观察。mobocertinib（160 mg qd）具有良好的临床疗效和安全性（见下图），表现为更长的PFS和更高的ORR。尽管真实世界和临床试验数据存在差异，但在缺乏头对头的实验数据情况下，真实世界研究可为单臂试验提供对比证据。
amivantamab（JNJ-6372）和mobocertinib（TAK-788）无论是在治疗还是在治疗顺序上不分先后，并被NCCN 2A级推荐为：EGFR Exon20ins突变的晚期或转移性NSCLC（PS 0-2）患者全身治疗进展后治疗选择。
amivantamab和mobocertinib在用药方式和副作用上存在一定区别：amivantamab（JNJ-6372）注射使用，mobocertinib（TAK-788）是口服用药。amivantamab（JNJ-6372）的主要不良反应为皮疹、指甲或脚趾甲周围的皮肤感染、肌肉和关节疼痛、呼吸急促、恶心、疲劳、小腿或手或面部肿胀、溃疡等，mobocertinib（TAK-788）的主要不良反应为腹泻、皮疹、口腔炎、呕吐、食欲下降、恶心、皮肤干燥等。
sunvozertinib（DZD9008）
EGFR Exon20ins突变和其他突变TKI。在此前公布的WU-KONG1和WU-KONG2研究数据中，sunvozertinib（DZD9008）显示出对携带EGFR Exon20ins突变患者良好的疗效，美国FDA和中国NMPA均认定该药为突破性疗法。
M. Wang（ESMO 987P，2022）等介绍了在此基础上进一步开展的 300mg剂量sunvozertinib 在铂类化疗后二线及以上治疗的关键性研究——WU-KONG6研究（CTR 20211009）的初步结果（数据截至2022年7月31日）：经BICR确认的ORR为59.8%（58/97），基线有脑转移的患者缓解率为48.4%（15/31），中位DoR尚未达到。研究共纳入30种EGFR Exon20ins突变亚型，无论突变的亚型和位置如何，都能观察到抗肿瘤的活性。其安全性与其他EGFR TKIs相当，最常见的药物相关TEAE为腹泻和皮疹。
CLN-081（TAS6417）
EGFR Exon20ins突变和其他突变TKI。Yu HA等（ASCO，2022）报告，采用不同剂量治疗情况下，mPFS、mDOR和PR存在差异。其中，≤65 mg bid时mPFS为8个月，100 mg bid时为12个月，150 mg bid时为8个月；选择100 mg bid或许较为适当。该药具有更大的临床治疗窗口。目前的研究还停留在不同剂量疗效的探索上。
不断扩充
近些年，发布了一些针对突变的新型药物数据，特别是EGFR/HER2 Exon20ins双突变药物的研究数据。
poziotinib
新型EGFR/HER2 Exon20ins突变TKI，适用于治疗第一代EGFR TKI耐药且T790M/MET阴性的EGFR Exon20ins突变NSCLC晚期患者。
Comelisson R（ESMO，2021）报告，poziotinib治疗48例未经治疗突变患者，ORR为 43.8%（18.9%~38.2%），mDOR为5.4个月，mPFS 为5.6个月。
较为重要的有ZENITH20研究（X.Le，等）。X. Le等（JCO， 2022）报告，poziotinib治疗91例预先经治患者，ORR 为27.8%（18.9%~38.2%），mDOR为 5.1个月，mPFS为 5.5个月。主要不良反应为皮疹、腹泻、口腔炎等。另外，X. Le等（ESMO 1172P，2022）采用poziotinib不同剂量（C2：16 mg qd；C4:16或8 mg bid）对于经治或未治的HER2 Exon20ins（G778_P780dup）突变的NSCLC患者进行了治疗，发现多线治疗不影响疗效。患者100%部分缓解（PR），平均DoR为5.5个月（2.9~14.1个月），mPFS为7.8个月（C2：7.6；C4：9.8），明显优于此前的报道。不良反应与其他EGFR TKI相似，最常见的是皮疹、口腔炎。无肺炎报告。
BLU-945
新型第四代EGFR TKI，目前对Exon20ins突变患者疗效研究尚在研究中。Murray BW等（AACR，2022）报告，在osimertinib耐药的NSCLC模型中展现出强大的抗癌活性。另外，BLU-945对于EGFR ex19del、T790M、C797S等突变亚型中，都具有良好的抑制效果；在单一用药和与其它EGFR TKI联合应用方面都展现出了良好的潜力。
pyrotinib
不可逆性EGFR/HER2 Exon20ins突变TKI，目前中国已获批用于HER2+乳腺癌患者，未来将不断扩展适应症范围。
Zhou C等（JCO，2022）报告，pyrotinib+化疗治疗了60例HER2 Exon20ins突变的NSCLC患者，400 mg qd剂量时 ORR为30%（18.8%~43.2%），mDOR为6.9个月（4.9~11.1个月），mPFS为5.6个月（5.5~8.3个月）。Guangjian Yang等（BMC Med，2022）证实，在HER2突变或HER2扩增的转移性NSCLC患者中，pyrotinib+apatinib显示出良好的抗癌活性和安全性，其中ORR为51.5%（95% CI 33.5%~69.2%）、DCR为93.9%（95% CI 79.8%~99.3%）。
ORIC-114
新型EGFR/HER2 Exon20ins突变靶向药，入脑活性较好。AACR 2021年会上报告，ORIC-114对于颅内病灶的期望疗效可以达到或者超过mobocertinib的水平。与其他Exon 20ins抑制剂相比，ORIC-114对EGFR家族具有更好的激酶选择性。
trastuzumab deruxtecan（T-DXd，DS-8201）
HER Exon20ins突变TKI，抗体偶联药物。通过阻止肿瘤细胞的DNA复制，诱导肿瘤细胞死亡。2022年8月11日美国FDA批准T-DXd治疗HER2 Exon20ins突变NSCLC适应症。
获批是基于Ⅱ期DESTINY-Lung02研究结果。对于既往全身治疗后进展的不可切除或转移性 HER2 Exon20ins突变的非鳞状 NSCLC患者，接受每3周1次静脉注射T-DXd 5.4 mg/kg治疗，直到不可耐受毒性或疾病进展，ORR（BIRC评估）为58%，mDOR为8.7个月。安全性方面，最常见（≥20%）出现恶心、白细胞数减少、血红蛋白减少、中性粒细胞数减少、淋巴细胞数减少等不良反应。
展望未来
对于EGFR/HER2 Exon20ins突变型NSCLC的患者而言，靶向治疗方面的数据目前尚不充分。纵观此类突变的药物现状，已实现了从无到有的突破，也正在进行从有至全的发展。多款在美上市的药物各有所长，后续的在研药也在努力追赶，期盼超越，EGFR/HER2 Exon20ins突变型NSCLC患者的“春天”已经到来。当然，还是希望这些药物也能早日在国内上市，让国内的患者也能享受到新药带来的治疗便利。
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