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浅谈CDK4/6 抑制剂能否缓解芳香化酶抑制剂（AI）相关的肌肉骨骼症状？

2022年09月27日

内分泌治疗 (ET) 治疗是HR+乳腺癌的治疗基石，其中芳香化酶抑制剂 (AI) 用于辅助治疗HR+绝经后乳腺癌显著改变了此类患者的治疗格局，第三代AI包括来曲唑、阿那曲唑和依西美坦，在绝经后乳腺癌患者的内分泌治疗中得到了很好的应用，与之前的金标准他莫昔芬相比，AI 的疗效更优，并且毒性更小^[1,2]。然而，越来越多的临床实践证明，AI 会对于患者的肌肉骨骼副作用(AIMSS) 影响巨大。

AIMSS是AI 治疗后的常见不良事件，也是许多HR+乳腺癌患者停止治疗的主要原因。一般治疗开始后症状发生相当快，但不同患者毒性发作时间可能存在差异。在一些患者中观察到许多特定症状，包括腕管综合征、腱鞘炎和肌腱病以及手和手指多关节痛。其他患者倾向于表现为单关节痛或少关节痛、滑囊炎或骨关节炎疼痛加重^[3]。
另一方面，尽管内分泌治疗在一定程度上疗效可观，但仍有25% 的HR+早期乳腺癌和几乎所有转移患者，随着治疗时间的延长，最终会产生内分泌耐药^[4]。为了进一步克服其耐药，CDK4/6抑制剂应运而生，并且其与AI联合治疗已成为转移性HR+乳腺癌患者的治疗新选择，诸多临床研究表明，显著改善了患者的无病生存期和总生存期，奠定了晚期患者一线治疗的地位。
目前，CDK4/6 抑制剂对 AI 引起的肌肉骨骼症状的影响尚不明确，因此，一项发表在Cancers杂志上的研究对此进行了探索^[5]，以确定在HR+转移性乳腺癌中使用 AI 和 CDK4/6 抑制剂治疗引起的关节症状的频率，探讨CDK4/6 抑制剂能否缓解AI相关的肌肉骨骼症状。

研究方法

该系统评价根据 PRISMA 指南进行。符合条件的研究是使用 MEDLINE 书目和 ClinicalTrials.gov 数据库确定的所有随机对照试验 (RCT)。符合条件的研究包括所有探索第三代 AI 单药治疗局部晚期/转移性乳腺癌绝经后妇女的随机对照 III 期试验，以及所有评估 AI 与 CDK4/6 抑制剂联合用于晚期或转移性乳腺癌绝经后患者的随机对照 III 期试验，包括使用 GnRH 类似物进行卵巢抑制的绝经前患者。
从每项符合条件的研究中提取以下数据：第一作者、发表年份、试验数量、治疗组、样本量、中位年龄、中位随访、无进展生存期 (PFS)、总生存期 (OS) 、仅骨病患者数、关节痛率、肌痛率、骨痛发生率、背痛率、骨质疏松症和骨质疏松性骨折发生率。

研究结果

总体而言，检索了 16 项随机对照试验 (RCT)，其中 9 项研究探讨了转移性环境中 AI 的管理，7 项研究调查了 CDK4/6 抑制剂和 AI 的组合。1-47% 的接受 AI 治疗的患者和 5.8-33.3% 的接受 CDK4/6 抑制剂治疗的患者报告了关节痛。接受 AIs 的患者中有 2-23.7% 发生肌痛，而接受 CDK4/6 抑制剂治疗的患者为 4.8-11.9%。在接受 AIs 和 CDK4/6 抑制剂治疗的转移性疾病绝经后妇女中，背痛的发生率分别为 7-32.9% 和 2.9-8.5%。据报道，接受 AIs 治疗的绝经后妇女中有 7-32.9% 发生骨痛，接受 CDK4/6 抑制剂治疗的妇女中有2.9-8.5%发生骨痛。

讨论

AIMSS越来越被认为是临床上重要的 AI 相关毒性，发生在高达 50% 的绝经后患者中，并且是 25% 的乳腺癌患者停止治疗的原因，且症状发生在治疗开始后的两到三个月之间。甾体和非甾体芳香酶抑制剂都与 AIMSS 相关。然而，与甾体依西美坦相比，非甾体 AI 来曲唑对脊柱和髋关节的骨矿物质密度 (BMD) 的影响更大^[6]。
目前，导致AIMSS症状发展的潜在机制仍然未知，鉴于呈现症状的可变性，很可能有多种不同的病因可导致个体患者发生AIMSS。第一，是基于人工智能治疗引起的雌激素剥夺。动物研究和雌激素替代疗法试验表明雌激素在骨关节炎发展中的作用，而AI 治疗诱导的血清雌激素浓度降低导致抑制其在关节内的骨保护作用，从而可能导致关节炎的发展。另一种可能机制是通过诱导影响关节的自身免疫过程，如类风湿性关节炎。最后，第三种机制可能是 AI 或其代谢物的直接脱靶效应，尽管这种机制微乎其微。
而对于CDK4/6 抑制剂如何影响骨代谢，以及 AI 相关的肌肉骨骼症状也尚不清楚。我们知道，CDK4/6通过控制视网膜母细胞瘤 (RB) 蛋白的磷酸化来调节细胞周期进程。在低磷酸化状态下，RB 抑制调节 S 期通过的 E2F 转录因子家族，充当阻断 G1 期细胞周期的肿瘤抑制剂。然而，响应有丝分裂信号，CDK4/6 蛋白与细胞周期蛋白 D形成复合物，催化 RB 磷酸化并逆转其对 E2F 转录因子的抑制作用。通过这种方式，CDK4/6 抑制剂通过恢复肿瘤抑制蛋白 RB 蛋白对细胞周期进程的抑制作用来抑制异常细胞增殖。E2F2 在类风湿性关节炎滑膜组织中过度表达，表明 E2F2 与类风湿性关节炎之间可能存在关联。考虑到关节炎和关节痛是基于复杂的炎症过程，CDK4/6 抑制剂可能会减弱滑膜和软骨中的 E2F2 活性，并至少部分逆转由芳香酶抑制剂引起的炎症，因此能够降低AIMSS症状的发生率。

结论

总而言之，AI 治疗引起的肌肉骨骼综合征是一种不良事件，通常会导致超过三分之一接受 AI 治疗的绝经后患者治疗中断。来自 RCT 的数据提供的证据表明，与单药治疗相比，AIs联合 CDK4/6 抑制剂的患者关节痛发生率较低。在接受 CDK4/6 抑制剂治疗的患者中，肌痛、背痛和骨痛也趋于减轻。CDK4/6 抑制剂可能对 AIMSS 的发展起到保护作用，在一定程度上缓解AI相关的肌肉骨骼症状，但仍需更进一步的研究予以更多的临床证据。

_{MCC号KIS2209348有效期2023-09-05，资料过期，视同作废。}

参考文献

[1] Regan M.M., Price K.N., Giobbie-Hurder A., Thürlimann B., Gelber R.D. Interpreting breast international group (BIG) 1-98: A randomized, double-blind, phase III trial comparing letrozole and tamoxifen as adjuvant endocrine therapy for postmenopausal women with hormone receptor-positive, early breast cancer. Breast Cancer Res. 2011;13:209.
[2] Coombes R., Kilburn L., Snowdon C., Paridaens R., Coleman R., Jones S., Jassem J., Van de Velde C., Delozier T., Alvarez I., et al. Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2–3 years’ tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): A randomised controlled trial. Lancet. 2007;369:559–570.
[3] Henry NL, Giles JT, Stearns V. Aromatase inhibitor-associated musculoskeletal symptoms: etiology and strategies for management. Oncology (Williston Park). 2008 Nov 15;22(12):1401-8.
[4] Jeselsohn R., Buchwalter G., De Angelis C., Brown M., Schiff R. ESR1 mutations-a mechanism for acquired endocrine resistance in breast cancer. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2015;12:573–583.
[5] Andrikopoulou A, Fiste O, Liontos M, Dimopoulos MA, Zagouri F. Aromatase and CDK4/6 Inhibitor-Induced Musculoskeletal Symptoms: A Systematic Review. Cancers (Basel). 2021 Jan 26;13(3):465.
[6] Oesterreich S., Henry N.L., Kidwell K.M., Van Poznak C.H., Skaar T.C., Dantzer J., Li L., Hangartner T.N., Peacock M., Nguyen A.T., et al. Associations between genetic variants and the effect of letrozole and exemestane on bone mass and bone turnover. Breast Cancer Res. Treat. 2015;154:263–273

责任编辑： Hedy
排版编辑：Winnie

2022年10月05日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

仍需更进一步的研究予以更多的临床证据。

2022年09月29日

李新举

西安交通大学第一附属医院 | 心胸外科

越来越多的临床实践证明，AI 会对于患者的肌肉骨骼副作用(AIMSS) 影响巨大

2022年09月29日

颜昕

漳州市医院 | 乳腺外科

能否缓解芳香化酶抑制