乳腺癌是发病率最高的女性恶性肿瘤，其中人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌约占20%，其恶性程度高，预后差、易复发1。赫赛汀的上市极大地提高了HER2阳性乳腺癌患者的生存，并成为临床治疗的金标准。正值曲妥珠单抗在我国上市近20年之际，【肿瘤资讯】特邀请江苏省人民医院王水教授和中山大学肿瘤防治中心王曦教授回顾曲妥珠单抗原研药的研发历程，悉数研究成果，共话未来发展。
因缘际会，HER2靶点和合而生
王水教授：1984年，麻省理工学院Robert Weinberg团队从老鼠神经母细胞瘤（neuroblastoma）中分离出了一种致癌基因，并将其命名为neu基因。在Weinberg发现neu基因并报道neu基因可能与表皮生长因子有关后，正在致力于寻找新的致癌基因的Genetech科学家Axel Ullrich研究小组很快找到了neu基因的人类同源基因，于是把新发现的基因称为HER2。
图1.内源性逆病毒癌基因v-erbB和表皮生长因子受体EGFR（HER1）与HER2相似
HER2基因表达的蛋白质位于细胞膜上，这意味着药物可以更容易地与之接触。1986年，当专门研究病毒和癌症关系的加州大学洛杉矶分校肿瘤学家Dennis Joseph Slamon听到Ullrich所述HER2的故事，立即发起联系，两人一拍即合，共同协作研究HER2基因和肿瘤的关系，寻找治疗药物。1987年，Slamon首次证实HER2是乳腺癌驱动基因。事实上，Genetech肿瘤坏死因子（TNF）项目负责人、免疫学家Michael Shepard在癌症领域的相关研究，也为HER2成为乳腺癌靶点起到助推作用。
图2.2019年拉斯克临床医学研究奖得主，从左到右分别为Shepard、Slamon和Ullrich
栉风沐雨，曲妥珠单抗研发之路百转千回
艰难前行
经过与Shepard合作后，最终满足乳腺癌靶向治疗的三大关卡已属万事俱备，只欠东风：致癌基因——HER2靶点、启动该致癌基因的癌症——乳腺癌，相应的治疗药物——单克隆抗体，下面只要Genetech投入研究经费，一场开创全球靶向治疗先河的药物即将呼之欲出。然而就在此时，这一极具前景的研目戛然而止。Genetech担心研发失败，决定撤回大部分癌症研发费用，在此期间Ullrich离开Genetech，仅留下Shepard和Slamon孤军奋战。
路转峰回
在Shepard和Slamon四处碰壁之时，Genetech副总裁Bill Young由于其母亲确认乳腺癌，在其大力推动之下，挽救HER2项目于危局之中。同时，“人化大师”Paul Carter对鼠源抗体的人源化改构，降低了药物的不良反应。1990年夏天，一个融合了HER2基因、拦截（intercept）和抑制剂（inhibitor）三个单词的名字——赫赛汀（Herceptin）正式问世。
绝处逢生
由于Genetech当时并不在意这一项目，同时暂停了对该项目的资助，赫赛汀临床研究几近停滞。但Slamon从未放弃，仍锲而不舍的坚持。在一位已有多处病灶转移的Barbara Bradfield加入临床试验，并成为最早一批接受曲妥珠单抗原研药治疗患者群体中存活时间最长的一位，后续Slamon进行乳腺癌临床试验的消息不胫而走，该药也在患者圈名声大噪。1993~1995年，曲妥珠单抗开始进行临床研究。自此，从发现HER2/neu基因至曲妥珠单抗进入临床研究，就已经历了10年的研发历程。
独领风骚，开启乳腺癌精准靶向治疗时代
中山大学肿瘤防治中心 王曦教授
王曦教授：1998年，全球首个抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗上市，其以惊人的疗效扭转了HER2阳性转移性乳腺癌预后不良的困境。2002年，原研曲妥珠单抗在我国上市，之后又屡次更新、扩大适应证范围，不断改写着HER2阳性乳腺癌的治疗结局。至今，以原研曲妥珠单抗为基础的方案在我国已绵延20载光辉，不断助力患者走向治愈，这其中离不开众多临床研究证据的支持。
出道即巅峰，确立HER2阳性晚期乳腺癌标准治疗地位
H0648研究1确立原研曲妥珠单抗在HER2阳性晚期乳腺癌领域标准治疗的地位。M77001研究2中，化疗联合抗HER2治疗方案进一步地延长了此类患者的生存期，打破了既往晚期乳腺癌患者总生存期（OS）不超过30个月的魔咒，奠定了原研曲妥珠单抗在HER2阳性晚期乳腺癌一线标准治疗地位。
由于HER家族成员较多，除HER2外，还有表皮生长因子受体EGFR（即HER1）、HER3和HER4。原研曲妥珠单抗作为抗HER2特异性抗体，可阻断HER2同源二聚体，但无法阻断EGFR/HER2、HER2-HER3形成的异源二聚体。这导致了原研曲妥珠单抗耐药，严重影响了原研曲妥珠单抗的远期效果。而帕妥珠单抗的问世带来了新的机遇与转变，其作用机制与曲妥珠单抗互补。可阻止强效配体依赖性HER2/HER3异二聚体化，抑制下游PI3K和MAPK通路3。从源头阻断HER2下游信号的机制，最终打破曲妥珠单抗耐药的禁锢。
图3. 妥妥”双靶作用机制
如虎添翼，“妥妥”双靶成为HER2阳性转移性乳腺癌一线新标准方案
CLEOPATRA研究4是帕妥珠单抗启用后最好的证据，其突破性的研究结果显示，“妥妥”双靶+化疗方案带来了HER2阳性乳腺癌靶向治疗史上前所未有的长达57.1个月的OS获益，以及1/3患者或实现十年长期生存。这一疗效也在中国人群中得以验证，PUFFIN研究5就是最好的证明，如此长生存获益意味着HER2阳性晚期乳腺癌患者距离治愈目标更近一步。
循证充足，原研曲妥珠单抗辅助治疗助力HER2阳性早期乳腺癌实现治愈
2005~2011年间，4项大型国际多中心研究6-9启动，探寻了原研曲妥珠单抗对于HER2阳性早期乳腺癌患者术后辅助治疗的疗效。结果表明，1年辅助治疗能够显著降低患者的复发风险，10年无病生存率（DFS）预计可达70%-75%。中国研究PEONY10也见证这一治疗奇迹，因此选择原研曲妥珠单抗对于HER2阳性早期乳腺癌的治疗意义不言而喻。
突破不断，原研曲妥珠单抗新辅助方案显著改善预后
HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗中，化疗+原研曲妥珠单抗靶向可显著提高病理完全缓解率（pCR）。经典的NOAH研究中11，pCR率可以从19.5%提高到38.5%，3年无事件生存率（EFS）从56%提升至71%。NeoSphere研究结果12进一步证实“妥妥”双靶方案的新辅助疗效。
随着原研曲妥珠单抗从单靶到双靶，从辅助治疗、新辅助治疗至晚期一线治疗过程中为HER2阳性乳腺癌患者带来的预后改善，以原研曲妥珠单抗为基石的治疗方案践行并见证着其在抗HER2阳性乳腺癌领域中的足迹与光辉。
历久弥坚，原研曲妥珠单抗见证HER2阳性乳腺癌20载生存获益
王曦教授：肿瘤治疗的目的是帮助患者走向临床治愈，长期生存获益是判断疗效的金标准。作为原研药的补充，曲妥珠单抗生物类似药虽然也通过多项研究证实其与原研药品质相似，但由于生物制剂的特性、复杂的结构及繁杂的工艺可能影响到生物类似药的安全性及疗效，而且生物类似药暂时无法对不同患者群的长期生存获益给出确切的答案。
不得不提的是，鉴于目前仅有原研曲妥珠单抗有和帕妥珠单抗联合使用的临床证据，我国尚无以曲妥珠单抗生物类似药为基础的联合治疗方案在HER2阳性乳腺癌领域的治疗结果。从技术监管角度出发，尚未有成熟的监管机构授予任何肿瘤领域生物类似药“可替换性”资质。此外，一项荟萃分析显示13，原研药换为生物类似药，导致患者停药率较高。因此，原研曲妥珠单抗仍旧奠定整个HER2阳性乳腺癌治疗格局。
尽管生物类似药以质优价廉、提高肿瘤患者用药的可及性为目的，但随着我国医保制度不断完善，优质原研药已不断通过医保谈判被纳入目录，目前原研曲妥珠单抗的可及性已获得极大提升14。
小结
精准时代下，原研曲妥珠单抗联合方案不断优化治疗方案，以多维度、广覆盖、且充足的临床循证医学证据突破治疗瓶颈，多次刷新长期生存数据。二十载长河，历久愈坚，愿原研曲妥珠单抗不断书写治疗奇迹，持续为患者带来治愈希望，让患者真正踏上长生存的道路。
江苏省⼈⺠医院（南京医科⼤学第⼀附属医院）副院⻓
江苏省妇幼保健院院⻓
中国农⼯党江苏省委副主委、全国政协委员
江苏省乳腺疾病诊疗中⼼主任
中国妇幼保健协会乳腺保健专业委员会主任委员
中华医学会外科学分会乳腺外科学组委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
江苏省中⻄医结合协会副会⻓
江苏省妇幼保健协会副会⻓
国家⾃然科学基⾦、卫⽣部和教育部科研课题评审专家
中山大学肿瘤防治中心乳腺癌单病种首席专家
乳腺科主任、教授、主任医师、博士研究生导师
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会乳腺学组主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
广东省精准医学应用学会乳腺肿瘤分会主任委员
擅长乳腺癌综合治疗的研究；前哨淋巴结活检的研究；三阴性乳腺癌系列研究；乳腺癌术后乳房重建的研究。主持国家自然面上项目4项、省级科研项目多项，发表SCI论文30余篇。其中JAMA主刊第一作者一篇（SCI45.5）。
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