2020年，世界卫生组织下属的国际癌症研究机构发布的研究数据显示[1]，当年全球乳腺癌新增病例226万例，一举超越了肺癌的220万例成为了全球发病率最高的癌种。尽管相比于其他癌种，乳腺癌的患者5年生存率较高，但晚期乳腺癌患者的5年生存率依旧不容乐观。临床上，绝大部分乳腺癌患者属于激素受体阳性（HR+），人表皮因子受体2阴性（HER2-）亚型。内分泌治疗虽然对于 HR+/HER2-患者有效，但容易出现原发或继发性耐药，导致晚期患者的复发和死亡。细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）在调节细胞周期进程中发挥关键作用，与乳腺癌内分泌治疗耐药密切相关。近年来,一系列CDK4/6抑制剂的问世，显著改善了HR+/HER2-乳腺癌患者的生存。【肿瘤资讯】特别邀请中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）王晓稼教授探索乳腺癌CDK4/6抑制剂Ribociclib背后的药代动力学分析。
中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院院长助理、乳腺内科主任
浙江省肿瘤智能诊断和分子技术研究中心副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委、医学伦理委员会常委
中华医学会心血管病分会肿瘤心脏病学组委员
长三角肿瘤专科联盟副会长
浙江省乳腺癌质控专家委员会主任委员
浙江省医学会肿瘤内科分会主任委员、疼痛分会副主委
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员、肿瘤内科专委会前任主委
浙江省免疫学会副理事长（肿瘤免疫与生物治疗专业委员会前任主委）
浙江省转化医学学会副会长兼精准医学分会会长
Ribociclib治疗晚期HR+/HER2-乳腺癌疗效卓越
HR+/HER2- 转移性乳腺癌目前仍无法治愈，晚期乳腺癌的治疗目标包括维持或改善生活质量，显著改善总生存期也是主要目标之一。
Ribociclib是一款新型口服、高选择性、小分子CDK4/6抑制剂，于2017年在美国获批上市，联合芳香化酶抑制剂作为一线内分泌方案治疗绝经前后的女性患者以及联合氟维司群作为一二线方案治疗绝经后女性患者，显著改善了患者生存。
MONALEESA-3数据显示[2]， CDK4/6抑制剂联合氟维司群一线治疗绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床研究亚组分析中得到超长OS数据。中位随访时间70.8个月后，Ribociclib联合氟维司群一线治疗组患者中位OS 为67.6个月，对比安慰剂组患者51.8个月的中位OS具有显著的优势（HR=0.67），且具有统计学意义。也就是说，相比于安慰剂组，Ribociclib 组患者的中位OS延长了15.8个月，死亡风险更是降低了33%。而在最近的ESMO大会上披露的MONARCH 3第二次中期OS分析，显示阿贝西利组中位OS为67.1个月，但并未达到标准的统计学阈值，因此其最终OS结果还需进行观察。
同样地，在MONALEESA-7试验中[3]，既往未接受过内分泌治疗、但可能接受过最多1线化疗的绝经前晚期乳腺癌患者中，Ribociclib+内分泌治疗组相比于与单独内分泌治疗组，总生存期也显著延长。Ribociclib 组在 42 个月时的估计总生存率为 57.8%，安慰剂组为 45.9%。相比于安慰剂组，Ribociclib 组的死亡风险降低了28%。
此外，MONALEESA-2试验是一项III期试验[4]，在绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，评估了Ribociclib+来曲唑一线治疗的疗效和安全性。中位随访6.6年后，Ribociclib组334例患者中的181例（54.2%）和安慰剂组334例患者中的219例（65.6%）死亡。与安慰剂+来曲唑相比，Ribociclib +来曲唑表现出显著的总生存期获益。Ribociclib +来曲唑组和安慰剂+来曲唑组的中位总生存期分别为63.9个月和51.4个月（HR=0.76；P=0.008）。相比于安慰剂组，Ribociclib 组的死亡风险降低了24%。
也就是说，无论是绝经前还是绝经后、无论是一线使用还是二线使用，Ribociclib联合内分泌治疗均能在晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中产生卓越的疗效，改善患者生存。
独特的化学结构和优秀的药代动力学数据是Ribociclib安全高效的基础
DNA 复制和细胞分裂是细胞周期中严格控制过程的结果，细胞周期分为四个特征阶段：间隙 1 (G1)、DNA 合成 (S)、间隙 2 (G2) 和有丝分裂 (M)。G1 到 S 期的转变是细胞周期进程的关键点，受细胞周期蛋白 D-CDK4/6-INK4-视网膜母细胞瘤 (Rb) 通路的调节。Cyclin D1 是一种致癌基因，它与 CDK4/6 结合并激活，促进 Rb 蛋白磷酸化，导致 E2F 转录因子的激活，并允许 S 期进入和细胞周期进展。
由于细胞周期蛋白 D1-CDK4/6-INK4-Rb 通路是进入细胞周期的基础，因此该通路可能在癌症中受到干扰，从而导致细胞异常增殖。Cyclin D1 是雌激素受体活性的下游介质，在大多数乳腺癌中被扩增或过度表达。CDK4/6抑制剂能够与CDK4/6蛋白的ATP结合位点相结合发挥抑制作用，阻断Rb磷酸化防止 G1 期向 S 期转变，从而抑制癌细胞增殖。
Ribociclib独特的化学结构，使其可以特异性与CDK4/6蛋白的ATP结合，抑制CDK4/6蛋白活性。临床前研究也证实了Ribociclib的高选择性，Ribociclib对 CDK4 和 CDK6 的半抑制浓度水平仅为 10 和 39 微摩尔[5]。
Ribociclib可以通过口服给药，患者服用后Ribociclib会迅速被吸收，1 至 4 小时之间显示出达到最大浓度，高脂肪、高热量的膳食不会影响吸收的速度或程度；因此，Ribociclib可以在有或没有食物的情况下给药。
Ribociclib在50-1200mg剂量范围的单次和重复给药后暴露量（Cmax和AUC）呈比例增加，每日一次600mg重复给药后一般在8天达到稳态，蓄积比2.51。
在体内，Ribociclib主要通过肝脏 CYP3A4代谢。代谢途径包括氧化（脱烷基化、C和/或N-氧化）及其组合。LEQ803 已被确定为一种活性代谢物，不过代谢物的药物活性贡献可以忽略不计。Ribociclib及其代谢产物主要通过粪便和肾脏排出。Ribociclib的代谢可能受到 CYP3A 调节剂的影响。应尽可能避免同时使用强效 CYP3A 抑制剂（如克拉霉素、酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑和伏立康唑）等。
药代动力学分析显示，Ribociclib在人体内的半衰期长达32个小时，并且PK曲线平缓，因此连续用药达到稳态时，药物峰值浓度和谷底浓度差距小。这种药代动力学特征不仅有利于Ribociclib在体内对CDK4/6蛋白持续抑制，还能够降低由于药物峰值浓度过高带来的不良事件发生率。相比同类产品，Ribociclib具有潜在更好的抗肿瘤活性和安全性。
总结
CDK4/6 抑制剂已逐渐成为了HR+/HER2-乳腺癌患者治疗的新标准，现有的临床数据表明，几乎所有 HR+乳腺癌患者都应接受内分泌治疗和CDK4/6 抑制剂联合治疗。
Ribociclib作为一种新型口服、高选择性CDK4/6 抑制剂，基于其独特的化学结构和优异的药代动力学数据在晚期HR+/HER2-乳腺癌治疗中产生了卓越的疗效。MONALEESA系列研究结果表明，Ribociclib可以显著延长晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的总生存，大幅降低患者的死亡风险。
当然，除了HR阳性，临床尚缺乏精准预测Ribociclib或其他 CDK4/6 抑制剂受益人群的生物标志物。 CDK4/6 抑制剂的预测性生物标志物的鉴定对患者选择具有非常高的价值。未来，还需要进一步研究以更好地了解 CDK4/6 抑制剂之间的临床差异、对 CDK4/6 抑制反应的预测因子、与 CDK4/6 抑制剂的新组合策略、CDK4/6 抑制剂对总生存期的影响。
1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.
2. Neven P, Fasching PA, Chia S, et al. LBA4 Updated overall survival (OS) results from the first-line (1L) population in the phase III MONALEESA-3 trial of postmenopausal patients (PTS) with HR+/HER2− advanced breast cancer (ABC) treated with ribociclib (RIB)+ fulvestrant (FUL). Annals of Oncology. 2022 May 1;33:S194.
3. Im S-A, Lu Y-S, Bardia A, et al. Overall survival with ribociclib plus endocrine therapy in breast cancer. N Engl J Med 2019;381:307-316.
4. Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, Yap YS, Sonke GS, Hart L, Campone M, Petrakova K, Winer EP, Janni W, Conte P, Cameron DA, André F, Arteaga CL, Zarate JP, Chakravartty A, Taran T, Le Gac F, Serra P, O'Shaughnessy J. Overall Survival with Ribociclib plus Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Mar 10;386(10):942-950.
5. Kim S, Loo A, Chopra R, et al. Abstract PR02: LEE011: an orally bioavailable, selective small molecule inhibitor of CDK4/6– Reactivating Rb in cancer. Am Assoc Cancer Res. 2013;12:PR02–PR02
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