众所周知，原研曲妥珠单抗的问世改变了HER2阳性乳腺癌的治疗格局，如今在二十年的发展与沉淀之中，曲妥珠单抗联合治疗模式的探索、双靶新剂型的涌现，都不断推动原研药向前更进一步。本期【愈她20年】系列访谈特邀江苏省肿瘤医院冯继锋教授和张莉莉教授，从临床与药学角度对话先声，围绕原研曲妥珠单抗畅谈其治疗地位，以及曲帕双靶新剂型优势，新辅助pCR与长期生存的关系等焦点话题展开深度探讨。
江苏省肿瘤医院/南京医科大学附属肿瘤医院党委书记
江苏省肿瘤专业质控中心主任
国家卫生健康委合理用药专家委员会委员
中国医师协会肿瘤分会副会长
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会常务理事、乳腺癌专委会常委
江苏省医师协会多学科诊疗专委会主委
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会候任主委
江苏省预防医学会肿瘤学分会主任委员
江苏省老年医学会肿瘤学分会主任委员
能否请您谈谈曲妥珠单抗原研药为HER2阳性乳腺癌的治疗带来了哪些临床变革？
冯继锋教授：曲妥珠单抗是针对HER2的单克隆抗体药物，可用于HER2阳性或HER2过表达的患者。截至目前，曲妥珠单抗已经在中国上市20年，惠及了将近50万的中国患者，使得原本预后极差的HER2阳性乳腺癌，经抗HER2治疗后，其生存期和HER2阴性乳腺癌患者相当，获得了较好的生存获益。在HER2阳性晚期乳腺癌领域，H0648g研究[1]与经典的M77001研究[2]结果验证了曲妥珠单抗的治疗疗效，并确立了曲妥珠单抗在HER2阳性晚期乳腺癌一线标准治疗的地位，包括后续的跨线治疗。其中CLEOPATRA研究[3]是晚期的HER2阳性乳腺癌患者治疗的一座里程碑，研究采用了“妥妥”双靶+化疗的方案，相较单纯的曲妥珠单抗+化疗方案，达到57.1个月的总生存获益。在HER2阳性早期乳腺癌领域，2008年曲妥珠单抗原研药辅助适应症在中国获批，也就是说，不但是晚期，对于早期乳腺癌经手术治疗后辅助治疗HER2阳性乳腺癌进行曲妥珠单抗靶向+化疗的方案同样为患者带来长生存获益，特别是无病生存期（DFS），在HERA研究[4]与APHINITY研究[5]中得到了充分的验证。由此，以曲妥珠单抗原研药为基础的靶向辅助治疗时代正式开启。同时曲妥珠单抗的应用范围进一步扩展到手术前的新辅助治疗，经典的NOAH研究[6]和NeoSphere研究[7]结果进一步证实妥妥双靶方案的新辅助疗效。总而言之，原研曲妥珠单抗上市二十年，在晚期乳腺癌、早期乳腺癌术后辅助治疗，以及新辅助治疗领域一步一步取得了巨大的飞跃，揭开了HER2阳性乳腺癌患者靶向治疗的序幕，不仅在全领域中得到了临床试验证据的支持，同时也获批了相应的适应症，已成为HER2阳性乳腺癌患者的基石药物。
新剂型曲帕双靶固定剂量组合皮下制剂（PH FDC SC）的作用原理是什么？它有哪些优势？将会给患者带来哪些临床获益？
冯继锋教授：一般而言，我们在进行肿瘤治疗的过程中首要考虑的是提高疗效，在疗效提高到一定程度后，也要考虑如何降低患者的不良反应以及提高治疗的便利性，以提升生活质量，同时使患者更好地融入到社会和家庭。曲帕双靶是新辅助治疗领域的经典药物，并且证实其疗效优于单靶抗HER2治疗，在此基础上，罗氏又研发了帕妥珠单抗和曲妥珠单抗固定剂量组合的皮下制剂（PH FDC SC），其作用原理基于前期临床试验的证据，是由帕妥珠单抗和曲妥珠单抗与透明质酸酶构成的一种固定剂量组合，用于治疗早期和转移性HER2阳性乳腺癌患者。既往皮下组织的存在限制了大剂量的皮下给药，新型辅料重组人透明质酸酶的出现破解了这一困局，它能暂时性地降解注射部位的透明质酸，改变皮肤间质结构，提高组织通透性，允许大体积（> 1 mL）皮下注射给药，同时提升药物在组织间的扩散和传递效率，并且有半衰期短、暂时性和可逆性等优势，目前已经在欧盟国家及美国获批使用，国内也正在进行相关的临床试验，我们也参与其中。
PH FDC SC为患者提供了一个更为便捷的选择，减少了医务人员的工作强度，也极大地减轻了患者的经济负担。在这一模式下，患者不必像之前那样每三周到医院治疗一次，也避免了长途奔波的劳累，而如果进行静脉输注，要放置输液港、静脉留置针，从而增加病人感染的风险。因此，PH FDC SC有它独特的优势，第一，PH FDC SC（单次皮下注射）的侵入性较小，使患者摆脱了与IV相关的疼痛、刺激和瘀伤。另外，皮下给药方式更简单、便捷，不需要静脉输液设施，一般社区卫生服务站的医务人员都可以进行皮下制剂的注射，甚至于部分患者可以在专业医护人员的指导下在家自行给药。第三，PH FDC SC是固定剂量，不需要进行剂量计算和配置，可以使剂量错误的风险大大降低，减少药物浪费。最后，PH FDC SC给药时间和观察期大大缩短，可减轻患者、护理人员和医生的负担。有研究发现，相对于静脉输注，患者更偏向于接受皮下给药，主要原因是皮下方案治疗时间更短，且给药过程更舒适。期待新剂型能够尽快在国内批准上市，造福更多中国患者。
江苏省肿瘤医院 内科
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员
江苏省肿瘤专业质控中心乳腺癌质控专家委员会主任委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会乳腺癌学组副组长
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员
中国女医师协会乳腺专业委员会常委
江苏省肿瘤防治联盟乳腺癌专家委员会委员
主要从事乳腺癌的临床、科研及教学工作，擅长乳腺癌的内科诊治，主持及参与多项乳腺癌相关的科研课题
承担多项乳腺癌相关新药、新方案的国际及国内多中心临床研究
能否请您谈谈原研曲妥珠单抗为HER2阳性乳腺癌患者带来临床获益的切实感受？
张莉莉教授：曲妥珠单抗原研药的问世开启了乳腺癌的靶向治疗时代，它是一个里程碑式的药物，显著改善了HER2阳性乳腺癌的预后，不仅疗效显著，且具有良好的安全性和耐受性。自2002年曲妥珠单抗原研药在中国上市以来，它惠及了众多的中国乳腺癌患者。如上述冯书记所提到的，曲妥珠单抗已在中国获批早期辅助治疗、晚期的一线治疗，以及新辅助治疗相应的适应症。2008年曲妥珠单抗的辅助治疗适应症在中国获批是基于HER2阳性的早期乳腺癌领域的多项III期临床研究结果，这些研究证实了在化疗的基础上联合曲妥珠单抗1年显著的生存获益，奠定了曲帕双靶联合作为辅助治疗的标准地位。另一方面，在新辅助治疗领域，也有众多研究显示，在化疗基础上联合曲帕双靶治疗，可以显著提高pCR率，该方案也是HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的标准治疗。在HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域，经典的CLEOPATRA研究[3]，曲帕双靶联合化疗使患者达到接近5年的总生存，是前所未有的疗效，也成为了毋庸置疑的一线标准治疗。我作为治疗乳腺癌的肿瘤科医生，在临床实践中切实见证了曲妥珠单抗原研药上市20年给患者带来的生存获益，许多患者因为曲妥珠单抗的使用，显著改善了预后，即使是复发转移的患者也有长达10年以上的生存时间，对此我有非常深切的临床体会。
您如何看待乳腺癌新辅助治疗的pCR与长期生存的关系，目前的研究结果是否可以支持pCR作为新辅助注册临床研究的主要终点？
张莉莉教授：有个别研究发现，pCR率的提高未必能够改善总生存，但总体来说，大部分的新辅助治疗研究都认为pCR率的改善预示着远期生存的提高，所以现在的很多研究把pCR率的提高也作为研究的终点，我认为是可以接受的。
小结
原研曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌的治疗地位毋庸置疑，新剂型曲帕双靶固定剂量组合皮下制剂的出现，又显著改善了患者的治疗体验，给予了患者更为便利的全新选择。随着医疗科学技术的进步，原研曲妥珠单抗紧跟时代的步伐，相信其有更多的发展空间，为广大的HER2阳性乳腺癌患者带来福音，即使是晚期患者也能看到长期生存的曙光。
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[1] Baselga J, Cortes J, Kim SB, Im SA, Hegg R, Im YH, et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2012;366(2):109e19.
[2] Marty M, et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol. 2005 Jul 1;23(19):4265-74.
[3] Swain SM, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol.2020 Apr;21(4):519-530.
[4] Camerond D,et al. 11 years’ follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2- positive early breast cancer:final analysis of the Herceptin Adjuvant (HERA) trial [J]. The Lancet,2017,389( 10075):1195．
[5] Piccart M. Procter M.Fumagalli D.et al.Adiuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer in the APHINITY Trial:6 YearsFollow-Up.J Clin Oncol.2021 Feb 4:JCO2001204.
[6] Gianni l, et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort[J]. Lancet.2010 Jan 30;375(9712):377-84.
[7] Gianni L, et al. 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre, open-label, phase 2 randomised trial. Lancet Oncol.2016 Jun;17(6):791-800.
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