2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会和世界胃肠道肿瘤大会（WCGIC）已经结束，在结直肠癌领域中有多项重磅研究发布，主要探索方向包括一线维持治疗、免疫治疗、后线治疗以及BRAF突变等特殊人群治疗新探索等，受到了广泛关注，其中包括探索RAS野生型（wt）转移性结直肠癌（mCRC）一线维持治疗及全程管理的FIRE-4研究。【肿瘤资讯】特邀青岛大学附属医院刘自民教授对FIRE-4研究的首次结果报道做分享解读。
专家介绍
青岛大学附属医院消化肿瘤诊治中心副主任
中国临床肿瘤学会理事
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员
中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专家委员会委员
中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专家委员会委员
中国临床肿瘤学会智慧医疗、患者教育专家委员会委员
山东省医师协会神经内分泌肿瘤专业委员副主任委员
山东省疼痛医学会化疗专业委员会副主任委员
山东省研究型医院协会肿瘤精准治疗分会副主任委员
山东省医师协会肿瘤精准医疗分会常委
山东省抗癌协会生物治疗分会常委
山东省抗癌协会消化道肿瘤专委会常委
山东免疫学会肿瘤分子标志物与靶向治疗专业委员会常委
青岛市医学会精准医学分会主任委员
研究简介
FIRE-4研究（AlO KRK-0114）[1]是一项Ⅲ期、多中心、随机对照研究，研究设有两次随机分组，所有未接受过系统治疗的RAS wt mCRC患者经第一次随机分组后，A1组患者接受FOLFIRI+西妥昔单抗一线治疗直至疾病进展，B1组患者接受FOLFIRI+西妥昔单抗诱导治疗8-12周期（治疗周期数根据肿瘤缓解情况，若肿瘤缓解，患者则接受8个周期的诱导治疗；若疾病稳定，接受12个周期的诱导治疗）后接受5-FU/FA或卡培他滨联合贝伐珠单抗的换药维持治疗，首次随机化评价了一线维持治疗期间从西妥昔单抗转换为贝伐珠单抗是否可延长无进展生存（PFS）的问题；患者首次进展后进入无抗EGFR药物的二线治疗阶段，待再次进展后进行第二次随机分组，A2组患者接受伊立替康或FOLFIRI联合西妥昔单抗的再挑战治疗，B2组患者接受由医生选择的不含抗EGFR药物的治疗方案（图1）。研究分层因素包括ECOG PS评分(0 vs 1)、白细胞计数(< 8,000/μl vs ≥ 8,000/μl)、器官转移(单器官转移 vs 多器官转移)和原发肿瘤位置(右半 vs 左半)。
图1：研究设计
主要研究终点是第二次随机分组后的总生存（OS），次要研究终点为一线治疗的PFS、客观缓解率（ORR）和毒性等。今年ASCO大会首次报道了一线治疗阶段的数据，回答了临床上的疑惑：在抗EGFR单抗一线诱导治疗后，是继续原靶向药物持续治疗至进展？还是转换药物维持减少耐药的发生？
研究共有672例RAS wt mCRC患者接受随机分组，A组327例和B组329例患者接受治疗（图2）。
图2：受试者分布
两组患者基线特征相似（表1），患者原发肿瘤位置多位于左半（82.6% vs 79.9%）。
表1：基线特征
截至2021年11月10日，两组仍有48例和44例患者接受治疗，治疗中止的原因大多由疾病进展引起（33.9% vs 44.4%），其他还有不良事件、患者意愿、死亡、违背方案、失联等原因。
在526例可进行缓解评价的人群中（表2），A组（259例）和B组（267例）ORR相似，分别为75.7%和72.3%（p=0.43），疾病控制率（DCR）分别为94.6%和92.5%（p=0.38）；在656例接受治疗的安全性人群中总体数值略有下降， A组与B组的ORR以及DCR仍无显著差异。
表2：肿瘤缓解
A组和B组的中位PFS为10.7个月 vs 11.3个月（HR 0.92; p=0.36），中位OS为32.5个月 vs 31.1个月（HR 1.030; p=0.81），均无统计学差异（图3）。
图3：生存结局
今年WCGIC会议进一步公布了此研究根据肿瘤位置分析的生存结局[2] (图4和图5) 。在左半原发肿瘤患者中，西妥昔单抗持续治疗与早期从FOLFIRI+西妥昔单抗切换到5-FU+贝伐珠单抗维持治疗相比疗效相当，ORR（63.1% vs 63.4%）、中位PFS（11.5个月 vs 11.6个月，p=0.17，HR：0.87[95%CI 0.75-1.32]）和中位OS（33.2个月 vs 35.6个月，p=0.96，HR：0.99[95%CI 0.75-1.32]）类似；在右半原发肿瘤患者中，西妥昔单抗持续治疗的近期获益在数值上有上升趋势，ORR分别为42.0% vs 35.2%，5-FU+贝伐珠单抗维持治疗的生存数据在数值上有增高趋势，中位PFS（5.5个月 vs 7.4个月，p=0.38，HR：1.23[95%CI 0.78-1.95]），中位OS（12.5个月 vs 21.2个月，p=0.27，HR：1.35[95%CI 0.78-2.34]），但没有统计学差异。
图4：PFS-根据原发肿瘤的位置
图5：OS-根据原发肿瘤的位置
研究结果表明，在靶向治疗期间，早期从西妥昔单抗转为贝伐珠单抗维持治疗对延缓疾病进展无效。与持续西妥昔单抗治疗相比，从FOLFIRI联合西妥昔单抗转为5-FU联合贝伐珠单抗维持治疗并没有产生更好的疗效（PFS、ORR、OS）。根据肿瘤位置进行的生存分析表明，在左半原发肿瘤患者中，继续使用西妥昔单抗与早期从FOLFIRI+西妥昔单抗切换到5-FU+贝伐珠单抗维持治疗时取得了相当的疗效；在右半原发肿瘤患者中，5-FU+贝伐珠单抗维持治疗的生存数据在数值上更有利，然而结果并没有统计学意义。FIRE-4研究证实了FOLFIRI联合西妥昔单抗作为RAS野生型mCRC患者一线持续治疗的疗效。
研究解读
“实践出真知”——抗EGFR单抗在RAS wt mCRC维持治疗中的价值探索
在靶向药物治疗和免疫治疗时代，mCRC治疗没有太大突破，临床实践中如何实现精准高效的“全程管理”，在每一阶段合理布局药物应用以最大化患者的生存获益，是亟需思考的临床需求。ESMO、Pan-Asian ESMO 和 NCCN 指南[3-5]均推荐当患者一线治疗达到缩瘤或疾病控制时，应继续治疗至疾病进展。肠癌维持治疗已经积累了大量循证医学证据，成为mCRC患者公认的有效治疗模式之一。对于RAS wt mCRC患者维持治疗的最佳模式目前仍在探索，多项研究证实了抗EGFR单抗用于维持治疗的潜力。
目前关于西妥昔单抗维持治疗的数据均为Ⅱ期探索性研究，COIN-B研究[6]纳入132例KRAS wt mCRC患者接受西妥昔单抗联合FOLFOX诱导治疗后，分别进行停药观察（n=64）或西妥昔单抗维持治疗（n=66），两组在维持阶段PFS分别为3.1（2.8-4.7）个月和5.8（4.9-8.6)个月，OS分别为16.8（14.5-22.6）个月和22.2（18.4-28.9）个月，结果显示了KRAS wt mCRC患者使用西妥昔单抗单药维持治疗的生存获益。MACRO-2[7]也是一项Ⅱ期、随机、开放标签、多中心非劣效研究，193例KRAS wt mCRC患者在接受FOLFOX6 联合西妥昔单抗诱导治疗后，继续接受原方案治疗或西妥昔单抗单药维持治疗在中位PFS、中位OS和ORR均无统计学差异，提示西妥昔单抗单药维持不劣于连续治疗组，是一种有价值的治疗选择。国内临床专家开展的TJCC005和ChiCTR1900026360 Ⅱ期研究 [8，9] 也显示，以西妥昔单抗为基础的维持治疗模式在中国人群中安全有效。由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授牵头的一项国内多中心、开放标签、随机对照Ⅲ期研究——C-CLASSIC研究[10]，探索在RAS/BRAF wt mCRC患者中，对比西妥昔单抗联合卡培他滨与西妥昔单抗单药作为维持治疗的有效性与安全性。研究正在入组中，该研究结果也将为中国RAS/BRAF野生型患者维持治疗选择提供更加确切的证据
“合理布局”——选择合适的治疗方案助力患者获益
抗EGFR单抗及抗VEGF单抗在晚期肠癌治疗中的顺序及全程布局对于患者生存有重要的作用。MACBETH研究[11]是一项Ⅱ期多中心，开放式、非比较的随机对照研究，RAS/BRAF wt mCRC接受8周期的mFOLFOXIRI联合西妥昔单抗一线诱导治疗得到肿瘤缓解后，探索西妥昔单抗和贝伐珠单抗维持治疗的疗效。结果10个月PFS率在西妥昔单抗维持治疗组为50.8%（90%CI，39.5%-62.2%），而贝伐珠单抗维持治疗仅有40.4%（90%CI，29.4%-52.1%），在维持治疗人群中的中位PFS为13.3个月（95%CI，11.2-17.3个月） vs 10.8个月（95%CI，9.3-13.9个月）[HR：0.73；95%CI，0.46-1.17]，显示了西妥昔单抗维持比贝伐珠单抗维持治疗在数值上更好的趋势。FIRE-4研究结果显示，在总体人群中，试验组贝伐珠单抗换药维持策略并不优于西妥昔单抗维持治疗，这种差异在左半人群中再度缩短。总体而言，精准治疗为患者治疗决策提供客观坚实的理论依据，对RAS wt mCRC进行合理的全程布局，实现最大化获益。
药尽其用——抗EGFR单抗的“再挑战”治疗为患者带来持久获益
抗EGFR单抗的“再挑战”治疗是RAS/BRAF wt mCRC患者持续精准治疗的新策略，且有生物学理论依据支持。抗EGFR单抗“再挑战”是指对既往化疗联合抗EGFR单抗治疗达到CR或PR后出现获得性耐药，后续接受不含抗EGFR单抗的治疗，再次出现PD后的RAS wt mCRC患者再次引入抗EGFR单抗治疗[12]。基于CRICKET研究的结果[13]，抗EGFR单抗再挑战也可能是为选定患者量身定制的策略，并建议在液体活检的指导下进行，2021年CSCO结直肠癌诊疗指南新增了西妥昔单抗在mCRC的再挑战治疗中应用的推荐。今年WCGIC公布了CRICKET（西妥昔单抗+伊立替康）和CAVE（西妥昔单抗+Avelumab）试验的长期随访结果[14]，两项研究经汇总分析后中位PFS为3.9个月（95%CI，3.0-4.9）个月，中位OS为16.9个月（95%CI，11.7-22.1）个月。两种再挑战模式都具有良好的耐受性和预期的毒性。目前再挑战的证据也是越来越充足[12-18]，证实了再挑战治疗有效性以及可耐受性的同时，还发现2-3级皮疹与更优的PFS、OS、ORR及DCR获益相关。CHRONOS[18]是首个干预性液体活检指导mCRC抗EGFR治疗的研究，纳入52例患者进行液体活检筛查，最终入组共27例经ctDNA筛选为RAS、BRAF、EGFR胞外域野生型的mCRC进行帕尼单抗再挑战治疗，结果显示，接受抗EGFR单抗再挑战治疗的患者中位PFS为16.4周，中位缓解持续时间为17周，ORR达30%。而另有16例患者ctDNA检测为RAS/BRAF突变型，从而避免了这些患者接受无效再挑战治疗。FIRE-4研究是首个随机对照Ⅲ期研究在RAS wt mCRC患者中验证三线西妥昔单抗再挑战疗效，也会比较一线治疗使用西妥昔单抗持续治疗和贝伐珠单抗换药维持治疗后病情再次进展的患者再挑战西妥昔单抗，从而获得再次肿瘤深度缓解的机会大小，最终结果是否能再次印证既往再挑战研究的结果，值得期待。
结语
随着对mCRC患者治疗研究不断深入，可选择的药物和策略逐渐增多，如何更加合理地进行排兵布阵，提高治疗的疗效与安全性，使患者有更多机会接受三线及后线治疗尤为重要。本次报道的 FIRE-4研究初步结果表明西妥昔单抗持续治疗和换药维持对生存影响无差异，启发我们在临床实践中应综合分析多种因素制定最佳方案，合理布局药物应用以最大化患者获益。
[1] S. Stintzing et al. Randomized study to investigate a switch maintenance concept with 5-FU plus bevacizumab after induction treatment with FOLFIRI plus cetuximab versus continued treatment with FOLFIRI plus cetuximab: report of a secondary endpoint of the phase-III FIRE-4 study (AIO KRK KRK-0114). 2022 ASCO, abs3519.
[2] V. Heinemann et al. FIRE-4 study (AIO KRK KRK-0114): Randomized study to investigate a switch maintenance concept with 5-FU plus bevacizumab after induction treatment with FOLFIRI plus cetuximab versus continued treatment with FOLFIRI plus cetuximab: analysis of a secondary endpoint. 2022 WCGIC, SO-16.
[3] Bokemeyer C et al. Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2009; 27:663-671
[4] Van Cutsem E et al. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2016; 27:1386-1422
[5] NCCN Guidelines Version 2. 2022 Colon Cancer. Available at NCCN. org
[6] Wasan H, et al. Intermittent chemotherapy plus either intermittent or continuous cetuximab for first-line treatment of patients with KRAS wild-type advanced colorectal cancer (COIN-B): a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014 May;15(6):631-9.
[7] Aranda E et al. First-line mFOLFOX plus cetuximab followed by mFOLFOX plus cetuximab or single-agent cetuximab as maintenance therapy in patients with metastatic colorectal cancer: Phase II randomised MACRO2 TTD study. Eur J Cancer. 2018 Sep;101:263-272.
[8] Lu Wang et al. Effect of Reduced-Dose Capecitabine Plus Cetuximab as Maintenance Therapy for RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Netw Open.2020 Jul 1;3(7):e2011036.
[9] Tao Jiang et al. Cetuximab Maintenance Therapy in Patients with Unresectable Wild-Type RAS and BRAF Metastatic Colorectal Cancer: A Single-Institute Prospective Study. Adv Ther 2020 Jun;37(6):2829-2840.
[10] ClinicalTrails.gov. Cetuximab Plus Capecitabine as Maintenance Treatment in RAS and BRAF wt Metastatic Colorectal Cancer (CLASSIC). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04262635.
[11] Cremolini C et al. Activity and Safety of Cetuximab Plus Modified FOLFOXIRI Followed by Maintenance With Cetuximab or Bevacizumab for RAS and BRAF Wild-type Metastatic Colorectal Cancer: A Randomized Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018 Apr 1;4(4):529-536.
[12] Hironaga Satake et al. Tumor response of FOLFOXIRI plus cetuximab versus bevacizumab in RAS wild-type metastatic colorectal cancer: The subgroup-analysis of DEEPER trial (JACCRO CC-13). 2022 ASCO GI abs 109.
[13] Santini D et al. Cetuximab rechallenge in metastatic colorectal cancer patients: how to come away from acquired resistance? Ann Oncol. 2012;23(9):2313-2318.
[14] Erika Martinelli et al. Evidence of therapeutic effectiveness of thirdline cetuximab rechallenge in appropriately selected patients: findings from long-term followup of CRICKET and CAVE trials. 2022 WCGIC, O7.
[15] Cremolini C et al. Rechallenge for Patients With RAS and BRAF Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer With Acquired Resistance to First-line Cetuximab and Irinotecan: A Phase 2 Single-Arm Clinical Trial. JAMA Oncol. 2019;5(3):343-350.
[16] Masuishi et al. Phase 2 study of irinotecan plus cetuximab rechallenge as third-line treatment in KRAS wild-type metastatic colorectal cancer: JACCRO CC-08. British Journal of Cancer 2020 123:1490–149；
[17] Martinelli E et al. Cetuximab rechallenge plus avelumab in pretreated patients with ras wild-type metastatic colorectal cancer: the phase 2 single-arm clinical CAVE trial. JAMA Oncol. 2021 Oct 1;7(10):1529-1535.
[18] Andrea Sartore-Bianchi et al. Phase II study of anti-EGFR rechallenge therapy with panitumumab driven by circulating tumor DNA molecular selection in metastatic colorectal cancer: The CHRONOS trial. 2021 ASCO, abs3506.
排版编辑：Crystal
苏公网安备 32059002004080号
