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发现提高肝癌免疫治疗疗效新靶点！陈敏山、周仲国团队取得新进展

2022年08月23日

来源：中山大学肿瘤防治中心

近日，肿瘤学经典期刊《Cancer Research》发表了由中山大学肿瘤防治中心肝脏外科陈敏山教授、周仲国主任医师团队牵头，中山大学生命科学院邝栋明教授合作完成的一项关于促炎性巨噬细胞诱导的PIM2表达抑制肝细胞癌的免疫治疗疗效的最新研究成果。该研究发现免疫检查点阻断（ICB）治疗后PIM2表达上调并提示不良应答，将PIM2抑制剂与免疫检查点阻断相结合的策略，有望进一步提高肝癌治疗效果。

近年来，以anti-PD1/PD-L1为代表的免疫检查点阻断疗法取得突破性进展。研究表明，PD1/PD-L1阻断可恢复或增强肿瘤微环境中细胞毒性T细胞的肿瘤杀伤功能，但目前只对大约10-35%的实体瘤患者有效。在肝细胞癌中，anti-PD1单药疗效欠佳，提示肿瘤中可能存在多种抑制通路或适应性抵抗机制，单一的免疫检查点阻断疗法并不能够充分释放免疫系统的抗肿瘤免疫应答。

因此，进一步鉴定出肿瘤细胞躲避T细胞杀伤的其它免疫检查点或免疫抑制因子，可以促进更加合理有效的、个体化的肿瘤免疫疗法的开发。此外，通过分析免疫系统与肿瘤的相互作用，将有助于探明肿瘤中是否存在一个动态的适应过程来抵抗以及如何抵抗肿瘤免疫反应，并有益于指导临床实践。

丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶PIM家族基因是作为小鼠莫洛尼白血病病毒常见整合位点而被鉴定发现的，病毒整合后，PIM基因能够协同引起小鼠T细胞淋巴瘤，因此被认为是典型癌基因。它们主要包括三个成员：PIM1、PIM2和PIM3，三者之间同源性很高，但在不同组织中表达模式不同。在正常细胞中，它们可被多种细胞因子和生长因子诱导产生，与细胞存活和增殖相关；而在肿瘤中，PIM激酶往往高表达，并提示不良预后。

本研究中，研究团队发现原癌基因PIM2在肝癌中选择性上调表达，并反映了肿瘤微环境中T细胞和巨噬细胞的激活免疫反应。机制研究发现，活化T细胞来源的γ干扰素（IFN-γ）可促进肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分泌大量的白细胞介素1β（IL-1β），进而激活下游p38/Erk 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和核转录因子κB（NF-κB）信号通路触发癌细胞中PIM2的表达，从而赋予癌细胞抗凋亡、促转移和抵抗T细胞毒性和免疫治疗的能力。

值得注意的是，在新辅助治疗后接受根治性切除的39例局部晚期、临界可切除肝癌患者队列中，anti-PD1治疗后肝癌组织中PIM2表达较对照组明显上调，且PIM2上调表达与不良应答显著相关。更为重要的是，将免疫检查点阻断疗法与白细胞介素1β阻断或PIM激酶抑制相结合的治疗策略可有效抑制肿瘤的进展，甚至导致肿瘤的完全消退。

本研究发现anti-PD1治疗后可增强效应T细胞的肿瘤杀伤功能，但同时T细胞分泌的γ干扰素可促进巨噬细胞相关炎症反应，使得肿瘤细胞上调表达癌基因PIM2来抵抗杀伤。研究结果提示，在肿瘤治疗过程中，肿瘤存在一个动态适应过程来抵抗肿瘤杀伤。该研究为深入理解PIM2+肿瘤的调控机制和功能特征提供了思路，并提示靶向炎症细胞及其效应因子或PIM2激酶功能活性的策略可能会进一步提高免疫检查点阻断治疗的疗效。