肺癌已然是世界第一大癌。
据可靠数据显示，现在中国每年可以新发肺癌患者83w，比第二名的结直肠癌的41w，翻了一倍都不止。
很多肺癌，在接受规范治疗以后，又该如何减少复发几率呢？
这个是目前后台咨询很多的一个问题。
于是乎，我专门总结了这个帖子：
这里面，将减少复发的手段，划分为三大类：
（1）保持心态乐观；
（2）促进身体恢复；
（3）科学随访条件下，构建积极的MRD预警制度。
所有的措施，落到实处，就是打造更好的自己，然后争取在更早的时候发现肿瘤，从而进行干预，提高治疗效果。
那，有没有一种方法，可以更加直接一些？
即直接落地于肿瘤上，从而进一步地提高治疗效果？
有的，就是胸腺肽α1（Tα1/胸腺法新）。
研究分享
这是2021年，由华西医院刘伦旭教授团队发表在<中国医学杂志（Chin Med J）>上的一项大规模真实世界研究（Title研究），旨在探讨肺癌术后应用胸腺法新的治疗效果。
研究纳入2005.5到2018.12期间，在四川大学华西医院接受手术治疗，并实现无瘤切除（R0）的I-IIIA期非小细胞肺癌。
并基于是否给予胸腺法新维持治疗，分为胸腺法新治疗组和非胸腺法新治疗组。
接受胸腺素、胸腺五肽的患者，被排除在研究之外。
最终，纳入各类患者5746例，其中，接受胸腺法新治疗者1027例，未接受胸腺法新治疗者4719例。
在以PSM方法进行匹配后，得到临床信息高度匹配者2054例，其中接受胸腺法新治疗者1027例，未接受胸腺法新治疗者1027例。
匹配前和匹配后的基本信息罗列如下：
可以看到，在纳入人群中，主要为I期患者、肺腺癌类型。
除了手术之外，有近一半的患者接受额外的抗肿瘤治疗，包括化疗、靶向治疗、放化疗、化疗联合靶向治疗以及放化疗联合靶向治疗。
最终，生存分析发现，不论是匹配前，还是匹配后，额外的胸腺法新治疗，都能带来更好的生存期。
不论是总生存期，还是无疾病生存期。
为了屏蔽其他因素的潜在影响，作者在匹配组中，进一步开展了单因素和多因素的生存分析。
单因素分析显示，额外的胸腺法新注射可以显著降低约40%的复发风险和50%的死亡风险。
复发风险：HR=0.618；死亡风险，HR=0.505
多因素分析中，在校正其他因素的潜在影响后：
胸腺法新注射依然可以显著降低35%的复发风险和45%的死亡风险。
复发风险：aHR=0.655；死亡风险：aHR=0.548
随后，作者基于胸腺法新使用年限将全组人群分为三类，即不足12月（n=375）、12~24个月（n=282）和24个月以上（n=370）。
最终发现，能够连续注射24个月以上者，效果最好，生存率最高。
在研究最后，作者基于不同的病理变量，对胸腺法新的治疗效果进行了分组分析。
分析发现，年龄、性别、体力状态、吸烟状态以及病理分期，都不会干扰胸腺法新的治疗效果。
但是，胸腺法新的疗效，在不同体重指数、病理类型以及术后治疗的人群中，表现出不一样的趋势。
其中，体重指数>28kg/m2的患者，肺鳞癌患者以及接受靶向治疗的人群中，胸腺法新的疗效不显著。
在总生存和无复发生存方面，均是如此。
胸腺法新的作用原理
胸腺法新效果这么好，那它背后的作用机理到底是怎么样的呢？
研究发现，胸腺法新注射后，可以促进体内T细胞成熟，并逆转M2型巨噬细胞的极化现象，最终更好地调动人体免疫力杀灭肿瘤细胞，提高治疗效果。
基于体外荷瘤小鼠模型的研究发现，在化疗的基础上联用胸腺法新，可以有效增强化疗的抑瘤作用。
因此，胸腺法新作为胸腺激素类的免疫调节剂，属于一种主动免疫。
主动免疫和被动免疫的区别在于：
前者是主动激活免疫系统，而后者是被动输入免疫细胞。
拿红细胞举例，积极补铁，调动机体造血，属于主动，直接输血属于被动。
还有别的证据呢？
初见Title研究，我就难以抑制内心激动，想拿出来跟大家分享。
但是，仔细一想，如果胸腺法新效果这么好，那作为一个老药，它理应有更多的数据才对。
于是，我检索了数据库，果然不出我所料。
#1 1985年，关于胸腺法新的随机对照临床研究
这是1985年发表的一项随机对照临床研究，其中作者纳入42名进展期非小细胞肺癌患者，给予放疗。
放疗结束后，在病情未进展的情况下，进行随机：
组1：给予安慰剂一周两次皮下注射；
组2：给予胸腺法新900mg/m2一周两次皮下注射；
组3：给予胸腺法新900mg/m2一天一次皮下注射，连续14天，随后一周两次皮下注射维持。
最终，组1表现出更短的生存时间和更高的复发倾向；
而组2和组3之间则无明显差异。
#2 进展期肺癌同步放化疗联合胸腺法新数据
这是2022.7在放疗专科顶级期刊红皮中发表的一项II期临床研究（GASTRO-1043研究），由中山大学肿瘤防治中心刘慧教授团队带来。
研究纳入69名接受同步放化疗且联用胸腺法新的晚期非小细胞肺癌患者。
于此同时，基于临床信息为其匹配了69名单纯接受同步放化疗的患者（未接受胸腺法新）作为对照组。
最终比较的是，胸腺法新对放化疗的副作用及疗效影响。
胸腺法新用药方法，一周一次皮下注射，从同步放化疗伊始直至结束后2个月。
截至数据节点：
接受胸腺法新组患者表现出更低的放射性肺炎表现。
在总生存方面，
接受胸腺法新组患者中位总生存期34.8月，而对照组28.7月（P=0.062）。
在无进展生存方面，
接受胸腺法新组患者中位无进展生存期14.4月，而对照组10.7月（P=0.131）。
#3 胸腺法新联合化疗在非小细胞肺癌数据
第三项研究，是一篇meta分析，当时一看这标题，我就有点兴奋了。
在医学，是有证据级别的。
证据级别越高，数据越可靠，重复性越大，也就越能指导临床决策。
其中，随机对照临床研究（Randomized controll trial, RCT）证据级别最高。
但是，如果还有什么比这个更高，那就是基于一系列随机对照临床研究而开展的meta分析。
而这个研究，恰好就是这种，即随机对照研究的meta分析。
在这个研究中，作者从中英文数据库中，检索到了以化疗联用合成型胸腺肽（包括胸腺法新和胸腺五肽）为干预手段治疗肺癌开展的随机对照临床研究。
最终，找到27篇符合要求的研究，总患者数1925名。
研究发现，相比单纯化疗，在化疗基础上联用胸腺法新表现出更好的肿瘤控制效果：
1. 客观缓解率
联用合成型胸腺肽，获得客观缓解机会比对照组高28%（p有统计学意义）
2. 疾病控制率
联用合成型胸腺肽，获得疾病控制的机会比对照组高14%（p有统计学意义）
3. 生活质量
联用合成型胸腺肽，获得更好生活质量的机会比对照组高1倍（p有统计学意义）
4. 死亡率
联用合成型胸腺肽，其1年死亡率将比对照组降低30%（p有统计学意义）
但在2年、3年以及4年死亡率方面，尽管联用合成型胸腺肽组依然数据更好，但差异未达统计学意义。
此处可能与2年、3年、4年随访中，残存的数据量较少有关
5. 胸腺法新 vs 胸腺五肽
由于研究中，纳入了两种合成型胸腺肽，包括胸腺法新以及胸腺五肽，作者在文中也进行了基于不同药物之间的亚组分析。
发现胸腺法新可以带来显著的治疗优势，而胸腺五肽却不行。
客观看待胸腺法新研究证据
郑医生对RCT字眼是非常敏感的。
尤其，在这样一个牵起我浓厚兴趣的话题上。
于是，我把那篇meta分析中的引用的随机对照临床研究挨个找了出来，并在数据库中，挨个检索并进行了下载。
发现，以上这些研究，尽管都是英文标题，但本质上都发表在中文期刊上。
现在很多中文期刊，在发表中文论文时，都会要求提供一个翻译的英文标题以及摘要。
和常见的III期随机对照临床研究相比，这些研究仍有不少不足之处：
其一、就是样本量较小，绝大多数不足100。
27项研究，总样本量1925，平均每个研究样本量71例。
其二、绝大多数研究中未见NCT号，我猜测是否没有在开展前进行系统的临床研究注册。
研究年限，2005-2018年，其中2010年前（含）发表的研究数量为13项，占比48.1%。
早年的随机对照临床研究，在设计上确实没有现在规范和成熟。
但，从研究设计而言，确实采用随机对照分组的方式进行。
所以，这样的meta分析，尽管存在不足之处，达不到最顶尖的那种证据级别，但依然也足够说明问题了。
写在最后
郑医生之前很喜欢玩一款游戏，叫DOTA。
里面的英雄对战很激烈，往往你来我往，胜负就在一瞬之间。
因此，在对抗时，千万不能让对方带着残血逃生，因为这样可能会带来更加严重的反噬。
这时候，如果能对残血英雄补上最后一刀送他一程，无疑是最佳选择。
这就是补刀。
治疗肺癌，也需要补刀。
既然在现有治疗条件下，绝大多数的肺癌是难以被彻底根治的。
当然，身为王中王的病友除外。
比如，针对目前早期肺癌，指南并不推荐进行术后辅助治疗，那是不是在这样的群体中，我们可以通过应用胸腺法新来主动出击，实现更好的肿瘤控制，而不是单纯被动的密切监测？
既然，在刘伦旭教授带来的Title研究中，绝大多数都是早期患者，且有相当部分比例没有接受术后辅助治疗，但这部分患者应用胸腺法新却可以带来更好的生存结局。
皮下注射胸腺法新，补足手术疗效的不足。
名副其实的补刀。
但仍有一些问题需要我们思考：
Q1 是不是所有的肺癌都适合胸腺法新？
从现有的数据来看，胸腺法新似乎在肺腺癌中更有效果。
在手段方面，尽管胸腺法新可以提高单纯手术患者的疗效，也可以改善放疗或化疗的疗效，但在靶向治疗患者中却未见明确数据证据。
免疫治疗则更是如此。
Q2 胸腺法新要打多久？
Title研究指出，针对手术患者，坚持打2年以上患者，效果最好。
GASRO-1403研究指出，针对放化疗患者，应该坚持打到放化疗结束后2个月。
Q3 胸腺法新应该怎么打？
在用药频次方面，以前文纳入的4项研究为参照模板：
1.华西刘伦旭title研究——胸腺法新 1周两次 皮下注射
2.1985年发表的随机对照临床研究——胸腺法新 1周两次 皮下注射
3.中肿刘慧教授GASTRO-1043研究——胸腺法新 1周1次 皮下注射
4.meta分析：27项随机对照研究，可以看到绝大多数还是采用1周两次的皮下注射。
Q4 关于进口还是国产？
在这一块，应该说，进口有进口的优势，国产也有国产的好处。
进口版的优势在于，其应用历史悠久（1996年于中国上市），产品成熟，目前我们看到的绝大多数的循证医学证据也是基于进口版的应用数据而得。
进口版的不足在于价格较为昂贵，一针400+，如按每周两次计算，每个月要3000+。
国产版的优势在于，其是进口版的仿制药，两者成分一致，且因为是仿制药，可以节省大量的药物研发成本，总体价格较低，长期应用对家庭负担较小。
国产版的不足在于其上市较晚，应用时间较短，因此相关应用的循证医学证据不如进口版充沛。
当然，最终如何选择还是取决于每个人的自身情况，包括治疗反应、心理预期以及家庭的经济能力。
最后，附上胸腺法新官方说明书，请仔细阅读，并在主管医生指导下使用。
参考文献：
1. Impact of thymosin α1 as an immunomodulatory therapy on long-term survival of non-small cell lung cancer patients after R0 resection: a propensity score-matched analysis. Chin Med J (Engl). 2021 Nov 3;134(22):756.
2. A randomized trial to evaluate the immunorestorative properties of synthetic thymosin-alpha 1 in patients with lung cancer. J Biol Response Mod. 1985 Apr;4(2):147-58.
3. Efficacy of thymosin α1 in management of radiation pneumonitis in patients with locally advanced non-small cell lung cancer treated with concurrent chemoradiotherapy: A Phase 2 Clinical Trial (GASTO-1043). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2022 Jul 20;S0360-3016(22)00728-3.
4. Clinical efficacy and safety of synthetic thymic peptides with chemotherapy for non-small cell lung cancer in China: A systematic review and meta-analysis of 27 randomized controlled trials following the PRISMA guidelines. Int Immunopharmacol. 2019 Oct;75:105747.
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