在成人中，急性淋巴细胞白血病 (ALL) 是一种难治性血液系统恶性肿瘤。对ALL晚期患者或ALL高危患者在首次完全缓解 (CR1) 后通常会进行异基因造血干细胞移植 (allo-HCT)。在过去的30年中，ALL的allo-HCT方法和治疗均取得了显著的发展，可改善患者的结局。其中allo-HCT 方法的进展包括：随着降低强度预处理 (RIC) 方案的发展使毒性降低（尤其是老年患者），移植物抗宿主病 (GVHD) 的预防和感染性疾病治疗的改善。此外，ALL治疗的发展包括：为成人患者引入儿科启发的强化化疗和为费城染色体阳性(Ph+)ALL引入酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)的治疗。近日，Blood Advances上发表了一项研究，回顾并分析了过去30年中，成人ALL患者allo-HCT结局的改变。
研究目的
尽管一些报告提示ALL的治疗结局随时间而变化，但尚未有大规模研究关注allo-HCT治疗ALL的结果。此外，众所周知，ALL中存在众多染色体异常等风险因素。因此，根据已知的风险因素分析allo-HCT结局的变化将分辨出哪些风险组的患者出现治疗结局不足。这将有助于阐明需要进一步改善治疗策略的患者组。
研究方法
数据：
该研究的临床数据由日本移植及细胞治疗学会和日本造血干细胞移植数据中心使用移植登记统一管理计划 (TRUMP) 提供。从TRUMP数据库中选择1990年至2019年间至少16岁且接受首次allo-HCT的ALL患者数据。该登记项目覆盖了全国几乎所有的移植中心，并提供了关于生存期、疾病状态和长期并发症（包括慢性GVHD和继发性恶性肿瘤）的数据，这些数据每年更新一次。
定义：
参考既往报告对染色体异常进行分类：(1)t(9;22)/BCR-ABL1融合 (Ph+)；(2)t(4;11)；(3) 其他KMT2A易位；(4)t(1;19)；(5)t(8;14)；(6)t(14;18)；(7)t(12;21)；(8) 单体7(-7)，排除上述已确定易位的患者；(9) 复杂核型（3条或以上染色体异常），排除上述已确定染色体异常的患者；(10) 亚二倍体（<45条染色体）；(11) 超二倍体（>50条染色体）；(12) 其他异常（任何异常核型，无上述任何异常）；(13) 正常核型。
复发定义为血液学白血病复发。非复发死亡率 (NRM) 定义为持续缓解期间的死亡。对于总生存期 (OS) 分析，失败定义为全因死亡，存活患者在末次联系日期删失。研究将RIC定义为以下剂量水平：白消安 <9 mg/kg、美法仑 <140 mg/m2和全身照射≤500 cGy（单次）或500～800 cGy（分次）。脐带血 (CB) 的人类白细胞抗原 (HLA) 配型采用HLA-A、-B、-C的低分辨率分型和HLA-DRB1的高分辨率分子分型。在非亲缘供者中，使用HLA-A、-B、-C和HLA-DRB1.18-20的高分辨率分型进行HLA配型。HLA-A、-B、-C或-DRB1 无已知差异的非亲缘供者被视为匹配良好，而显示与供者差异的1个位点的供者被视为部分匹配。不匹配供体在≥2个位点存在差异。对于CB，良好匹配定义为HLA-a、-B、-C或-DRB1 之间无已知差异，而部分匹配定义为至少4个基因座匹配。具有≤3个基因座匹配的CB被视为不匹配。
研究结果
入选患者：
研究分析了8467例成人ALL患者的数据：1230例患者在1990年至1999年间接受了移植 (decade 1，D1)，3012例患者在2000年至2009年间接受了移植 (decade 2，D2)，4225例患者在2010年至2019年间接受了移植 (decade 3，D3)。患者年龄每十年增加一次，CR1、不相关CB或RIC患者的allo-HCT数量也增加。
30年来的总体变化：
在CR1移植患者中，患者的OS和LFS每十年明显改善一次（图1）。CR1中移植患者的 RR每十年改善一次：D1期间5年校正RR为26.4%（95%置信区间 [CI]，22.7%~30.6%），D2期间为19.9%(95%CI，18.0%~22.0%)，D3期间为15.9%(95%CI，14.6%~17.4%)（图2A）。在CR1移植的Ph+患者中观察到RR的最显著改善：D1期间5年校正RR为39.9%(95%CI，30.7%~50.9%)，D2期间为21.4%(95%CI，18.5%~24.8%)，D3期间为14.6%(95%CI，12.7%~16.7%)（图3）。在CR1移植患者中，NRM也每十年改善一次：D1期间5年校正NRM为26.3%(95%CI，22.3%~30.9%)，D2期间为23.5%(95%CI，21.5%~25.7%)，D3期间为16.8%(95%CI，15.3%~18.3%)（图2B）。
图1 根据疾病状态和allo-HCT期的OS。(A) 未校正OS。(B) 校正OS。结果校正了allo-HCT时的年龄、诊断时的白细胞、Ph染色体、预处理强度（清髓性预处理，RIC）和供体来源（相关、无关骨髓或外周血、无关脐带血）。
图2 根据疾病状态和allo-HCT期的复发和NRM。结果校正了allo-HCT时的年龄、诊断时的白细胞、Ph染色体、预处理强度（清髓性预处理，RIC）和供体来源（相关、无关骨髓、无关脐带血）。(A) 调整后RR。(B) 调整后NRM。
图3 根据Ph状态的CR1复发。结果校正了allo-HCT时的年龄、诊断时的白细胞、预处理强度（清髓性预处理，RIC）和供体来源（相关、无关骨髓、无关脐带血）。(A)CR1中非Ph患者的校正RR。(B)CR1中Ph+患者的校正RR。
在后续CR或非CR移植的患者中，患者OS和LFS也每十年改善一次。然而，除CR1外，在其他患者中观察到的RR改善很小。对于后续CR患者，D1、D2和D3期间的5年校正RR分别为33.4%(95%CI，26.7%~41.2%)、37.8%(95%CI，32.9%~43.1%) 和32.8%(95%CI，28.6%~37.5%)，对于非CR患者，5年校正RR在D1期间为53.6%(95%CI，47.0%~60.5%)、D2期间为52.6%(95%CI，48.7%~56.5%) 和D3期间为54.8%（95%CI，50.9%~58.8%）（图2A）。即使在Ph+患者中，除CR1外，未观察到RR的持续改善：后续CR的5年校正RR在D1期间为38.3%(95%CI，22.5%~59.9%)，D2期间为37.4%(95%CI，27.4%~49.7%)，D3期间为33.5%(95%CI，25.7%~43.0%)；非CR的5年校正RR在D1期间为51.8%(95%CI，40.9%~63.7%)，D2期间为46.7%（95%CI，39.7%~54.4%），D3期间为50.1%(95%CI，42.1%~58.8%)。另一方面，在30年中，NRM不仅在CR1中改善，而且在后续CR或非CR中也改善。后续CR移植患者的5年校正NRM在D1期间为42.5%(95%CI，34.7%~51.3%)，D2期间为30.3%(95%CI，25.8%~35.5%)，D3期间为25.6%(95%CI，21.8%~29.8%)。非CR的5年校正NRM在D1期间为36.9%(95%CI，30.3%~44.4%)，D2期间为31.5%(95%CI，28.1%~35.3%)，D3期间为22.1%(95%CI，19.1%~25.5%)（图2B）。
非Ph和Ph+之间的差异：
尽管在非Ph和Ph+患者中均观察到结局改善，但在Ph+患者中校正的OS和LFS改善更明显。此外，与非Ph患者相比，Ph+患者的RR每十年改善一次更明显。非Ph患者的5年校正RR在D1期间为35.3%(95%CI，31.0%~39.9%)，D2期间为31.5%(95%CI，29.1%~34.0%)，D3期间为30.2%(95%CI，28.2%~32.4%)，而Ph+患者D1期间为35.4%(95%CI，29.0%~42.8%)，D2期间为27.3%(95%CI，24.4%~30.4%)，D3期间为22.0%（95%CI，19.8%~24.4%）。
非Ph和Ph+患者的NRM均每十年改善一次。非Ph患者的5年校正NRM在D1期间为30.9%(95%CI，26.6%~35.8%)，D2期间为26.4%(95%CI，24.1%~28.9%)，D3期间为20.8%(95%CI，18.8%~22.8%)，而 Ph+患者的5年校正NRM在D1期间为35.0%(95%CI，27.8%~43.4%)，D2期间为31.3%(95%CI，28.3%~34.7%)，D3期间为20.8%(95%CI，18.5%~23.4%)。
非Ph患者染色体异常导致的差异：
在这30年中，在t(4；11)、t(8；14)、t(14；18) 或亚二倍体患者中未观察到生存期的持续改善。当将这4种染色体异常定义为高风险时，每十年观察到OS或LFS几乎没有改善（图4）。另一方面，对于其他非Ph患者（定义为标准风险），OS和LFS均每十年改善一次。
图4 根据染色体风险和allo-HCT期的非Ph患者的OS。结果校正了allo-HCT时的年龄、诊断时的白细胞、预处理强度（清髓性预处理，RIC）、供体来源（相关、无关骨髓、无关脐带血）和疾病状态（CR1、后续CR、非CR）。(A) 伴有高风险染色体异常的非Ph患者的校正OS。(B) 标准风险染色体异常的非Ph患者的校正OS。
在多变量分析中，高风险非Ph不是D1中生存率和RR的显著危险因素（标准风险非Ph作为参考）。然而，它成为D3中生存率和RR的显著危险因素，与Ph+相对危险每十年降低形成了对比。
研究结论
在过去30年中，ALL的allo-HCT结局有所改善。在此期间，NRM在所有阶段均有改善趋势，这可能有助于移植结果的持续改善，与疾病分期无关。此外，伴有Ph+的CR1患者的RR显著改善。鉴于高风险染色体异常患者allo-HCT结局的改善不充分，有必要制定有针对性的策略来改善这些患者的allo-HCT结局。
研究要点
l 在过去的30年中，ALL的allo-HCT结局改善，CR1中非复发死亡率总体降低，复发减少。
l 尽管Ph+患者的生存期稳步改善，但高风险非Ph患者的结局改善仍不充分。
Satoshi Nishiwaki, Yu Akahoshi, et al. Improvements in allogeneic hematopoietic cell transplantation outcomes for adults with ALL over the past 3 decades. Blood Adv (2022) 6 (15): 4558–4569.
https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2022008032
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