靶向治疗彻底打破了驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗僵局，但EGFR 20外显子插入突变（EGFR ex20ins）亚型患者的治疗一直是让临床医师颇感棘手的问题。近日，【肿瘤资讯】邀请到了靶向治疗领域专家中国香港中文大学医学院的Tony Mok（莫树锦）教授与四川省肿瘤医院李娟教授，共话EGFR 20外显子插入突变NSCLC的治疗经验和最新药物进展。
临床肿瘤学系主任
ASCO会员（FASCO）
ASCO董事会成员（2018年6月-2022年5月）
国际肺癌研究协会（IASLC）前任主席
Expertise Professor Tony Mok focuses on biomarker and molecular targeted therapy in lung cancer. He co-founded the Lung Cancer Research Group, and has led multiple multi-national studies that help establish the global standard on personalized medicine for lung cancer
肿瘤学博士，副主任医师，硕士研究生导师
四川省肿瘤医院 胸部肿瘤内科二病区主任
美国梅奥诊所访问学者
中国抗癌协会肿瘤转移专委会委员
中国抗癌协会肺癌专委会青年委员
四川省医师协会药物临床试验研究者分会副会长
四川省抗癌协会老年肿瘤治疗专委会副主任委员
四川省抗癌协会肺癌专委会常务委员
四川省医学会循证医学专委会常务委员
四川省医促会肿瘤学MDT专委会常务委员
《中国肺癌杂志》青年编委
EGFR-TKI显著改善患者生存，20ins尚需更有效治疗方案
莫树锦教授：在2005年之时我们就通过测序认识到在EGFR外显子19和21位点敏感型突变之外，还存在EGFR ex20ins突变,此类患者一直缺乏明确有效的治疗方案，但随着时间的推移，现在我们对此有了更多的认识。不同的突变位点对于TKI药物具有不同的反应，而EGFR ex20ins突变患者治疗棘手，预后不佳。回顾性研究显示EGFR ex20ins突变化疗的有效率约为20%-30%，患者的中位无进展生存期（mPFS)和总生存期（OS）也显著低于其它敏感型突变[1]。总体来说，根据我的经验，以及充分的真实世界数据和回顾性研究表明，EGFR ex20ins治疗较为困难，且预后很差。
李娟教授：EGFR是NSCLC中最常见的驱动基因，在东亚非腺癌人群中占比可达40%。经过十多年不断地探索，目前国内已获批8款EGFR-TKIs，分别为一代的吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，二代的阿法替尼和达可替尼，三代的奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼，这些TKI药物的出现显著改善了EGFR阳性NSCLC患者的预后，OS已接近三年，且靶向药物起效迅速，口服用药方便，大大提高了患者的生存质量。
EGFR突变中约90%的突变都是19外显子缺失突变与21外显子L858R点突变，这两个突变被称为常见敏感突变，现有TKI药物主要针对的就是常见敏感突变。除了这两类常见敏感突变之外，还有一些少见突变类型，称为少见敏感突变，一部分突变对TKI药物同样有反应，如18外显子的G719X，21外显子的S768I，21外显子的L861Q等。也有一部分突变如ex20ins接受现有TKI治疗的疗效则有限，临床上还需探索更精准的治疗方案[2]。
EGFR ex20ins主要是发生在EGFR 20外显子框内的复制或插入，其在位置上和长度上表现出较高异质性，但大多数发生在C螺旋环之后的环内。20外显子突变在所有EGFR突变中占比约6%[3]，但是由于这类突变能够显著的减少药物结合口袋的体积，因此对经典EGFR-TKIs具有很高的耐药能力，同时由于结构上与ATP结合的亲和力方面的问题，EGFR ex20ins同EGFR野生型非常相似，这种结构上的相似性使得药物对于正常组织也容易产生毒性，因此针对这类突变的药物研发充满挑战。
既往研究中，传统一、二、三代EGFR-TKIs针对ex20ins的小样本探索性研究都不算太成功，一、二代TKI的mPFS可能只有三个月，三代TKI奥希替尼在临床研究中的疗效也不太稳定，常规剂量用药时患者获益较少，加倍剂量则会带来额外的不良反应，传统化疗方案的疗效也不如敏感突变，因此我们亟需新的治疗策略[3-6]。
20ins研究进展：Amivantamab与Mobocertinib FDA获批，未来值得期待*
莫树锦教授：EGFR 20ins突变一直是肺癌治疗领域的难题，大家投入大量研究试图改变这一窘境。第一个突破来自于波奇替尼（Poziotinib），这个药物实际上是由MD安德森肿瘤中心的团队尝试老药新用来治疗EGFR 20ins NSCLC。波奇替尼在临床试验中获得了20%的药物应答率，药物不良反应非常严重[7]，大大制约了其使用。Mobocertinib是最为成功的药物之一，它对于EGFR 20ins位点突变具有更强的特异性和针对性，药物应答率可达约28%-30%，mPFS可达6个月[8]。基于这些研究数据，Mobocertinib成为首个获批用于治疗EGFR 20ins NSCLC的口服药物。需要注意的是该药的胃肠道毒性反应以及皮肤毒性，如果患者出现较为严重的腹泻，则需要考虑减量和对症处理，但是皮肤毒性反应的管理原则和EGFR-TKIs相似。Amivantamab是一种能靶向EGFR和MET的双特异性抗体，研究数据显示该药治疗后能使患者ORR达PR，且能有效延长患者的PFS[9]，该药也获批用于EGFR 20ins突变NSCLC的治疗。其他的药物也处于研发之中，比如DZD9008，在临床研究中取得了不俗的成绩，该药的疗效和Mobocertinib类似，但腹泻的不良反应更轻[10]，需要后续研究进一步验证疗效和安全性。EGFR 20ins突变NSCLC治疗格局不断被改写，我认为抗体偶联药物（ADC）可能是这类疾病治疗的未来方向，因为ADC药物用于EGFR阳性NSCLC已经获得了阳性数据[11]，ADC药物对于EGFR 20ins NSCLC的治疗前景值得期待。
李娟教授：针对EGFR ex20ins的靶向治疗，目前主要有两个大类的药物可以选择。第一个大类是小分子TKI类药物，其中代表为Mobocertinib （TAK-788），该药为一种高选择性不可逆的小分子TKI，铂类经治队列（PPP队列）中纳入EXCLAIM延展队列及既往I/II期研究中共114例接受含铂双药化疗治疗后的ex20ins NSCLC患者，经独立审查委员会评估的客观缓解率（ORR）达到28%,中位持续缓解时间（mDoR）达到17.5个月，其中基线不伴脑转移患者的ORR可达到34%，基线伴脑转移患者的ORR则为18%。今年ASCO中该研究根据首次进展部位的不同进行了进一步的探索，首次进展为脑部的21例患者中，81%的患者进展后继续接受TAK-788治疗，7例患者同时接受脑部放疗，其中3例患者用药时间超过6个月，1例患者用药超过12个月。而对于首次进展为颅外进展的患者，65%的患者仍接受TAK-788治疗，其中4例接受治疗超过6个月，该研究提示如接受TAK-788治疗的患者出现局部进展（特别是颅内进展患者）可考虑接受局部放疗以增加患者的长期治疗获益[12]。
除TAK-788外，小分子药物CLN-081也汇报了从30mg BID 到150mg BID 的剂量爬坡I/IIa期研究的疗效和安全性，结果在总体人群中ORR达到了38.4%，且获得缓解的患者中包括既往曾接受传统一、二、三代EGFR-TKIs治疗后进展的患者。剂量探索提示100mg BID 患者疗效最佳，ORR达到41%，mDoR超过21个月，mPFS达到12个月，安全性方面则整体可耐受，不良反应大多为1-2级，没有发生3级及以上的皮疹和腹泻，期待下半年该药物IIb期研究计划的开始[13]。
国产的DZD9008也报告了用于治疗含铂双药化疗和PD-1抑制剂治疗失败后患者的初步疗效，结果显示在所有的剂量组中经过确认的总体ORR达到了40.4%，显示出不俗疗效[14]。因此，目前除了获批的2种20ins药物以外，多款小分子TKI药物也正逐渐崭露头角。
此外，靶向EGFR和c-MET的双特异性抗体Amivantamab同样在临床研究中，针对既往含铂化疗失败20ins患者，经IRC评估ORR达40%，mPFS达到8.3个月。目前Amivantamab和TAK-788都获得了FDA批准用于含铂双药化疗治疗后进展的晚期ex20ins NSCLC患者的治疗。今年ASCO上报告了一项很有意思的通过匹配调整间接对比TAK-788与Amivantamab疗效的研究，由于这两种药物前期单臂研究纳入和排除标准较为相似，因此可以尝试纳入分析，在校正患者基线特征间接比较后发现，这两种药物针对含铂化疗后进展患者的疗效比较接近，对于IRC评估的的cORR方面Amivantamab在数值上似乎稍好，对于IRC评估的PFS，调整后风险比（HR）在数值上对TAK-788更有利，总体而言，两种药虽然分别为小分子和大分子双抗，具有不同作用机制与给药途径，但是疗效间接对比较为相似[15]，可以为患者提供不同的治疗选择。
总结而言，ex20ins作为一类少见突变，研究不像常见敏感突变那么多，但是也取得了初步成果，除了已经在FDA获批的TAK-788与Amivantamab外，我们也看到了CLN-081、DZD 9008做出的探索，期待在未来的国际大会上看到更多的针对ex20ins的药物的疗效数据与结果，为ex20ins患者提供更多更新的治疗方案及用药选择。
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[13] Helena Alexandra Yu, et al. Phase (Ph) 1/2a study of CLN-081 in patients (pts) with NSCLC with EGFR exon 20 insertion mutations (Ins20). 2022 ASCO Abstract #9007.https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/208973
[14] Antitumor activity of sunvozertinib in NSCLC patients with EGFR Exon20 insertion mutations after platinum and anti-PD（L1） treatment failures.2022 ASCO Abstract #9015.
[15] Sai-Hong Ignatius Ou, et al. Matching-adjusted indirect comparison (MAIC) of mobocertinib versus amivantamab in patients with non–small cell lung cancer (NSCLC) with EGFR exon 20 insertions (ex20ins). 2022 ASCO Abstract #9115.https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/212874
材料审批编号：VV-MEDMAT-72625
材料审批日期：2022/8
仅供医疗卫生人士参考
*Mobocertinib尚未获得NMPA批准
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