医路曼话，百家畅谈。8月9日17:00良医汇【肿瘤资讯】携手大连医科大学附属第二医院肿瘤内科李曼教授开展的系列乳腺癌线上培训课程——“半月曼谈”第十一期如约举行。
“半月曼谈”精品云课堂聚焦乳腺癌前沿研究、病理、影像、临床诊治等方面，以乳腺癌疑难病例讨论、诊疗经验分享、规范化指南解读等形式进行专题培训，整个系列课程邀请乳腺领域知名专家深入剖析、集思广益，广大中青年医师共同参与、全面提高乳腺癌的诊治水平。同时，云课堂采用线上直播+课程制作的形式，让讨论更有参与感、传播度更广。
本期8月9日17:00的精品云课堂阵容强大，邀请中国科学院大学附属肿瘤医院王晓稼教授担任特邀顾问，中国医科大学附属第一医院石晶教授、中国医学科学院肿瘤医院李俏教授、江苏省人民医院李薇教授担任指导嘉宾，大连医科大学附属第二医院李曼教授和宋晨博士进行病例分享和讨论，各位专家教授各抒己见，开展深入对话。
课程伊始，李曼教授介绍了“半月曼谈”的由来和初衷，并一一介绍了各位受邀嘉宾。
畅叙医情—1例三阴性晚期乳腺癌患者病例分享
在接下来的“畅叙医情”环节，大连医科大学附属第二医院宋晨博士为大家分享了一例三阴性晚期乳腺癌患者病例。该例患者保乳术后复发，二次手术和全身治疗的选择，全身治疗达到一定稳定的前提条件下，后续维持治疗的选择，以及再次出现疾病进展，如颅内转移时，局部和全身治疗方案的选择，都非常值得讨论。
基本情况：
患者孙某，33岁，未绝经，已婚未育，既往史及恶性肿瘤家族史无特殊。
既往治疗经过：
2016年7月发现左乳肿物；乳腺超声示：左乳实性结节（1点钟位置，2.0*1.2cm），BI-RADS 5级；完善颅脑、胸部及腹部CT未见脑、肺、肝转移征象，全身骨显像未见骨转移。2016年7月21日行左乳癌肿物扩大切除+前哨淋巴结活检术。术后病理提示：（左乳外上）浸润性癌，组织分级II-III级，肿瘤大小2.8cm*2cm*1.7cm；（前哨）淋巴结3枚未见癌转移（0/3）。
免疫组化：ER-，PR-，Her-2-，Ki-67+80%，CK5/6局灶+，p53-，E-cad+，EGFR弱+，S-100+，Calponin-，CgA-，Syn-。术后诊断：左乳腺浸润性癌保乳术后pT2N0M0 IIA期。
术后按表EC-T方案辅助化疗 8周期，术后辅助放疗方案为：6mv-X线 DT 50Gy/25f，6mev电子线（瘤床） 10Gy/25f。
病情进展：
2019年4月乳腺超声及磁共振提示：左乳实性结节（左乳2点钟位置，距乳头2.5cm，范围2.7*1.7cm BI-RADS 4B级，建议活检），并行左乳实性结节穿刺活检，具体病理结果如下：
二次手术：
2019.5.28行左乳腺癌改良根治术，术后病理诊断：（左乳）浸润性癌，非特殊型，低分化，大小2.5*2*2cm，切缘未见特殊，淋巴结未见癌转移（左腋窝0/10，第三站0/3）。免疫组化：ER-，PR-，Her-2-，ki-67+70%，CD10-，CgA-，Syn-，AR（弱阳，60%），CK5/6部分+，EGFR+，p53-，p63散在阳性。基因检测未显示有临床指导意义的基因突变，TPS＜1%。
术后行卡培他滨单药化疗 8周期。
我院就诊（病情进展）：
2020.03.09 （卡培他滨停用3个月）CA125升高，胸膜、纵膈淋巴结转移，双侧恶性胸腔积液，CT未见脑、肝、肺转移、骨转移。
疾病诊断：
1）左乳腺癌术后 胸膜转移 纵膈淋巴结转移 双侧恶性胸腔积液
1）左乳腺浸润性癌保乳术后 IIA期 pT2N0M0
2）左乳腺癌改良根治术后 IIA期 pT2N0M0
治疗方案：
GCb 6周期→G维持 15周期。
疗效评价：
最佳效评CR， PFS 17个月，纵膈淋巴结CR，胸膜转移CR，恶性胸腔积液CR。
病情进展：
2021.07患者出现头晕、头痛症状，颅脑增强MRI提示左侧枕叶单发脑转移病灶，病灶周围有大片水肿带。
疾病诊断：
1）左乳腺癌术后 胸膜转移 纵膈淋巴结转移 双侧恶性胸腔积液 脑转移
1）左乳腺浸润性癌保乳术后 IIA期 pT2N0M0
2）左乳腺癌改良根治术后 IIA期 pT2N0M0
我院治疗方案：
颅脑放疗：全脑30Gy/10f，局部加量20Gy/10f。
全身治疗：吉西他滨6周期。
于2022年4月完善PET-CT检查提示纵膈淋巴结及胸膜均未见异常及糖代谢异常增高；颅脑左枕叶片状低密度灶，局部FDG摄取未见明显异常增高。
疗效评价：PR PFS 11个月，纵膈淋巴结CR，胸膜转移CR，恶性胸腔积液CR，脑转移PR（缩小70%）。
问题讨论
33岁，三阴乳腺癌，IIA期 pT2N0M0，无突变基因，TPS＜1%，保乳术后局部复发，二次根治术后
1）保乳术后辅助化疗后是否需要强化治疗？如何选药？二次根治术后是否需要药物治疗？
2）GCb方案化疗6周期后停药？OR继续维持化疗？脑转移后下一步治疗的选择？
3）脑转移经治疗后疗效评价PR，PFS 11个月，PET-CT颅脑病灶无代谢活性，下一步治疗方案？如果患者有BRCA基因突变，辅助治疗阶段未使用PARP抑制剂，晚期何时用？先化疗还是先PARP抑制剂？
集思广医—众专家各抒己见
在讨论环节中，石晶教授、李俏教授、李薇教授分别分享了自己的观点。
石晶教授：该患者首次保乳术后建议采用蒽环+紫衫方案进行辅助化疗，同时可考虑卡培他滨继续强化治疗。二次根治术后应给予辅助化疗，由于该患者首次保乳术后使用过蒽环紫衫类药物，建议换药辅助化疗。在换药辅助化疗过程中，首选铂类药物，从循证医学证据考虑，建议紫衫+铂类方案。关于GP或NP等个体化术后辅助化疗方案，亦可考虑。
该患者病情进展后，使用GCb方案化疗，取得了较好的疗效。对于该年轻三阴乳腺癌患者，建议单药吉西他滨继续维持治疗，直至疾病进展或毒副反应不能耐受。患者发生脑转移，而颅外病灶仍控制在CR状态，因为三阴患者治疗手段有限，在全身治疗策略不变的情况下，可行脑部局部治疗，应该与患者沟通，选择手术还是放疗，个人建议还是以放疗为主。
因该患者目前颅外病灶对吉西他滨非常敏感，而颅内病灶对放疗敏感，暂不考虑换药，继续使用吉西他滨直至患者无法耐受。对于存在BRCA突变的患者，建议早期一线使用PARP抑制剂，可明显改善患者生活质量，而在实际临床工作中，由于经济因素，目前应用较少。
李俏教授：该患者首次保乳术后病理提示三阴性，Ki-67较高，临床分期为IIA期，T2N0M0，对于此类IIA期三阴性乳腺癌患者，术后选择蒽环序贯紫衫的方案，已较为充分。因为对于早期三阴性乳腺癌患者，若无高危因素（比如病理分级较低，ki-67较低），选择TC 6个周期的方案，也是可选的，该患者采取的蒽环序贯紫衫的方案已经足够。不足之处在于，首次保乳术后未完善基因检测，对于年轻的三阴性乳腺癌患者，建议完善BRCA或HRD方面基因检测，评估有无其他强化治疗机会。
患者复发后左乳病灶病理类型与初发病灶类似，分子分型也均为三阴性，不能排除原位复发可能，同时患者为年轻的三阴性乳腺癌，尽管未发现BRCA基因突变，仍不能排除是否存在其他遗传或错配修复相关的变异，导致多次发生乳腺癌的情况。二次手术治疗应以根治为目标，同时选择辅助化疗，不建议继续使用蒽环类药物，可考虑铂类联合紫衫，GP或NP方案亦是可选的。该患者改良根治术后的辅助治疗，仅用卡培他滨单药，治疗强度偏弱。病情进展出现远处复发转移后，选择GP方案是合理的，同时取得了不错的疗效。在化疗方案有效的情况下，若该患者耐受性较好，血象不低，建议保留该方案继续维持治疗，GP方案可延长至8个周期甚至更久。而从临床实际出发，大部分患者仅能耐受单药维持，如吉西他滨单药维持。对于该三阴性乳腺癌患者，由于目前缺少相关治疗靶点，如BRCA、HRD突变，针对她的治疗，暂时只能用化疗来维持。对于存在BRCA基因突变的患者，可以考虑在化疗效果不佳或无法耐受的情况下，选择PARP抑制剂维持。
该患者GCb方案化疗后，药物敏感性、病情的整体控制、放疗的延续反应均不错。效不更方，建议吉西他滨继续维持治疗。然而对于年轻的晚期三阴性乳腺癌患者，出现了脏器和脑转移后，若吉西他滨维持治疗无法继续坚持，是否考虑换药维持，应根据患者状态来决定。因为持续化疗本身对于骨髓功能的损害是不可忽视的，在疾病缓解较好的情况下，无法耐受维持化疗，可建议患者停药观察，毕竟对于晚期三阴性患者，OS是临床重要的预后指标。
李薇教授：该三阴性乳腺癌患者在吉西他滨维持治疗过程中，用药时长较长，对外周病灶的控制良好。对于维持治疗时长的确定应考虑两个方面内容，首先是患者的疗效，其次是患者的毒副反应。在疗效较好的情况下，若毒副反应较小，建议全身治疗继续维持，若患者有一定毒副反应或无法耐受，则吉西他滨的维持治疗需要停止，但因该三阴性患者，肿瘤负荷较重，全身转移伴脑转移，对患者的全身治疗尚不能停止，可以选择其他药物继续维持。由于缺乏BRCA突变，靶向药物选择受限，而其他口服药，如环磷酰胺等也是一种选择。
名医点睛—王晓稼教授一锤定音
王晓稼教授：该患者是临床一个特殊而又常见的例子。因为三阴性乳腺癌复发风险较高，其强化治疗是临床重要的选择。通过新辅助治疗进行方案筛选，是目前重要的策略。因该类患者存在预后多态性及化疗疗效多态性，通过新辅助治疗，可明确患者的药物敏感性，指导后期强化治疗方案的选择。卡培他滨是目前最常用的强化治疗方案，可在新辅助治疗期间或者辅助治疗之后使用。新辅助治疗之前，对于三阴性患者，进行BRCA突变基因检测是必要的，可使后续强化更有针对性。对于复发或二次原发患者，应进行全身评估，如PET-CT检查，判断该患者是否需要新辅助治疗，新辅助治疗的目的为评估该患者对化疗的有效性，三年前使用过的药物建议继续选用，不建议选择目前尚无证据的药物，辅助治疗尽可能按照标准方案来选择，蒽环联合紫衫是三阴性乳腺癌患者的标准治疗方案，在强化治疗阶段是可以选择的。对于该患者，建议在辅助治疗中选择紫衫类药物，可考虑TC4-6个周期，同时联合强化治疗，如卡培他滨强化。若存在BRCA基因突变，PARP抑制剂亦为优先选择方案。
对于发生转移的患者，应进行全面评估，包括PET-CT，基因突变检测，明确是否可用免疫治疗。晚期三阴性患者可选择的治疗策略较少，GP为标准治疗方案，同时抗血管生成也是重要的选择，在缺乏靶点的基础上，GP方案是该患者不错的选择。至于双药还是单药维持，取决于临床疗效和患者的耐受性，药物的选择是临床医生面临的考验。化疗联合抗血管生成药物、抗血管生成单药均为可选的维持方案。脑转移为严重不良预后的表现，对于颅内进展，颅外控制良好的情况，建议在处理颅内病灶时，不改变颅外全身治疗策略，若该患者在前期全身治疗阶段无法耐受时，脑转移亦为更换方案的一个时间节点。
在疾病控制良好的情况下，能够耐受化疗的前提下，维持治疗必然是重要的。但是否进行维持治疗仍需根据患者本身情况来决定，生活质量亦是重要的考量标准。
以疑难病例为引，几位专家从指南推荐、前沿进展、外科手术、内科治疗、放射治疗以及个人经验等方面讨论了晚期三阴性乳腺癌患者治疗选择的方方面面，讨论过程可谓畅所欲言。相信本次课程也让大家对晚期三阴性乳腺癌的规范化诊治有了更深入的了解。“半月曼谈”更多精品课程将继续呈现，精彩不断，欢迎关注！
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