本文精选5篇在2022年7月份发表的结直肠癌领域文献。
低剂量伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗微卫星高度不稳定/错配修复缺陷转移性结直肠癌经治患者：CheckMate 142研究的4年随访结果[1]
II期多队列CheckMate 142研究显示，在既往接受过治疗的微卫星高度不稳定/错配修复缺陷(MSI-H/dMMR)转移性结直肠癌(mCRC)患者中，中位随访13.4个月至25.4个月时，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗可带来稳定持久的临床获益，且安全性特征可管理（Overman M，et al. J Clin Oncol 2018 and 2019）。本文公布了该研究4年随访结果。
入组患者接受纳武利尤单抗（3 mg/kg）+低剂量（1 mg/kg）伊匹木单抗 Q3W（4次给药），随后接受纳武利尤单抗（3 mg/kg）Q2W，直至疾病进展。主要终点是研究者评估的客观缓解率（ORR）。共119例患者接受治疗，其中76%的患者既往接受过≥2线治疗，中位随访时间为50.9个月（范围46.9-62.7）。中位治疗持续时间为24.9个月（95%CI 15.8-33.2）。研究者评估的ORR从13.4个月时的55%（95%CI 45-64）增至50.9个月时的65%（95%CI 55-73），疾病控制率为81%（95%CI 72-87）。完全缓解（CR）率从13.4个月时的3%增至50.9个月时的13%。在52%的患者中观察到部分缓解（PR），21%的患者疾病稳定（SD），12%的患者疾病进展（PD）。中位至缓解时间为2.8个月（范围1.1-37.1），未达到中位缓解持续时间（范围1.4+ 至58.0+ 个月）。数据截止日期时，37例（48%）患者的缓解仍在进行。中位无疾病进展期和中位总生存期均未达到（表1）。在32%的患者中观察到3-4级治疗相关不良事件(TRAE)；13%的患者因为发生任何等级的TRAE导致停药。
总体而言，该结果证实了纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗对既往接受过治疗的MSI-H/dMMR mCRC患者的长期获益，安全性特征可管理，无新的安全性信号。
表1. 研究者评估的缓解率、疾病控制率和缓解持续时间
靶向白介素-17增强结直肠癌中免疫检查点抑制剂的抗肿瘤反应[2]
虽然免疫检查点抑制剂（ICI）在肿瘤治疗中获得了广泛关注。程序性死亡配体-1（PD-L1）状态是免疫治疗的一个重要指标，在一定程度上决定了肿瘤对于ICI治疗的反应，然而对MSS型CRC治疗的预测作用相对较弱。既往报道证实，白介素-17（IL-17）可以上调不同肿瘤中PD-L1的表达，导致肿瘤免疫逃逸。研究者之前的研究发现IL-17受体A（IL-17A）可上调PD-L1表达，阻碍免疫治疗的疗效，进一步提示IL-17可能是肿瘤细胞对ICIs敏感的靶点。抗IL-17抗体联合PD-1抑制剂的抗肿瘤活性也已在小鼠模型中得到证实，靶向IL-17成为克服免疫抑制和增强抗PD-1治疗敏感性的一种有前景的策略。因此，研究者展开了这项PD-1抑制剂联合抗IL-17抗体治疗一线或二线治疗失败的MSS型mCRC患者的Ib/IIA期试验，探索两种药物联合治疗的疗效和安全性（NCT04298320）。该研究首次显示了该联合策略的巨大潜力，其中1例41岁男性结直肠癌肝转移患者MRI结果中病灶大小从2021年2月23日的38.8mm缩小至2021年11月5日15.5mm，详细临床结果也已报告（图 1）。这将为未来的临床研究奠定基础。
目前，抗IL-17和抗PD-1在MSS型CRC免疫微环境中的协同作用尚未阐明。本研究证明IL-17通过P65/NRF1/miR-15b-5p上调MSS CRC中PD-L1的表达，为解开这一谜团提供了线索。同时，作者强调了IL-17在ICIs耐药中的作用, 只有1型肿瘤对 ICI 单药治疗有反应。当免疫治疗联合抗 IL-17 抗体时，IL-17高表达的肿瘤对免疫检查点抑制剂有反应（图 2），研究者还总结了目前使用联合疗法的临床证据。
总的来说，在不同类型肿瘤中，IL-17是联合 ICIs以增强抗肿瘤反应的理想靶点。然而，需要进一步探索如何准确识别免疫敏感患者，以及如何促进 ICIs 诱导的肿瘤免疫反应。本文为未来针对 IL-17 和其他白细胞介素开展基础研究和新型临床试验提供了证据，以期能扩展 ICIs 给肿瘤患者带来的临床获益。
图1. 1例41岁男性结直肠癌肝转移患者的数据：(A) 结直肠癌患者肿瘤切片的H&E染色和IHC代表性图像。(B) 患者的治疗时间线。(C) 患者的 MRI结果 (C1) 肝转移和 (C2) 腹膜转移。(D) 联合治疗前后患者肿瘤标志物的表达水平。
图2. 微卫星稳定结直肠癌的异质肿瘤微环境
CAVE-2 mCRC：一项西妥昔单抗联合Avelumab作为RAS/BRAF野生型mCRC经治患者再挑战策略的II期随机临床研究[3]
免疫治疗对MSS型mCRC的疗效有限，了解介导免疫耐药的机制仍是一个持续的挑战。基于克服免疫抵抗和产生针对结直肠肿瘤细胞的有效免疫反应的基本原理，新型免疫联合疗法正在开发中。临床前研究表明，西妥昔单抗可调节对肿瘤细胞的免疫应答，因此抑制PD-L1的IgG1单克隆抗体Avelumab联合抗EGFR IgG1单克隆抗体西妥昔单抗可能是增强抗肿瘤活性的一种策略。II期单臂CAVE研究首次为西妥昔单抗联合Avelumab治疗RAS野生型(WT)mCRC患者的临床活性提供了证据，且该联合方案安全性良好，常见3级不良事件的发生率较低。
基于CAVE临床试验获得的良好结果，研究者开展了这项在接受过一线治疗[一线化疗联合西妥昔单抗治疗且有临床获益（完全或部分缓解）]的RAS/BRAF WT mCRC患者中，Avelumab联合西妥昔单抗作为再挑战策略的随机化II期CAVE-2研究，本文介绍了研究设计和依据。计划纳入173例患者随机（2:1）接受西妥昔单抗+Avelumab（115例）或西妥昔单抗单药（58例）治疗。主要终点是总生存期（OS），关键次要终点包括总缓解率、无进展生存期（PFS）和安全性（图3）。每例患者将在治疗前采集血液样本，并分析循环游离肿瘤DNA，以明确入组患者为RAS/BRAF野生型，疾病进展时采集血样使用相同的方法进行分析。此外，将采集额外的血液/血浆、肿瘤和粪便样本用于转化研究。
总体而言，本文将提供在临床场景中使用免疫联合治疗方案的科学依据，为RAS野生型mCRC患者探索新的治疗机会。
图3. CAVE-2 研究设计
小编说：西妥昔单抗是一种人鼠嵌合型IgG1单克隆抗体，能够通过促进自然杀伤细胞（NK细胞）的活化来诱导先天免疫效应功能，同时其Fc段可与NK细胞上的激活受体CD16结合，通过抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）改变肿瘤细胞的溶解活性。Avelumab是一种具有双重作用机制的全人源IgG1单克隆抗体，可以阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用，并能够增强NK细胞介导的ADCC作用。在mCRC中，已有包括CAVE研究（NCT04561336）、AVETUXIRI研究（NCT03608046）及AVETUX研究（NCT03174405）等均证实了西妥昔单抗联合Avelumab治疗的安全性及有效性。此外，正在进行的FIRE-6研究是在未经治疗的RAS/BRAF野生型mCRC中Avelumab和西妥昔单抗与FOLFIRI治疗后中使用Avelumab维持治疗，以及AVETRIC研究正在探索Avelumab+西妥昔单抗+FOLFOXIRI在RAS野生型mCRC患者中的疗效。同时，国内开展的替雷利珠单抗联合西妥昔单抗和伊立替康在既往接受过治疗的RAS野生型晚期CRC的单臂II期研究，均为MSS型患者，在今年ASCO年会公布的结果显示出令人鼓舞的临床疗效和可耐受的安全性，随机对照试验也正在计划中（NCT05278351），结果值得期待。
以上研究均展示出了抗EGFR单抗联合免疫±化疗具有前景的疗效，有助于突破MSS型“冷肿瘤”患者免疫治疗的瓶颈。
奥沙利铂（3个月 v 6个月）联合6个月氟尿嘧啶作为II/III期结肠癌患者的辅助治疗：KCSG CO09-07[4]
奥沙利铂联合氟尿嘧啶治疗6个月是高危II期和III期CRC辅助治疗的标准选择之一。在需要减少神经毒性而不影响疗效的情况下，奥沙利铂的最佳疗程有待明确。
这是一项开放标签、随机、III期、非劣效性试验，将高危II期和III期CRC患者随机至氟尿嘧啶6个月联合奥沙利铂3个月组或6个月组。主要终点为无病生存期（DFS），非劣效性界值为1.25的风险比（HR）。
共入组1,788例患者，随机至6个月组（n=895）和3个月组（n=893），两组分别有83.6%和85.7%的患者完成了治疗。3年DFS率分别为83.7%和84.7%（图4），HR为0.953（95%CI 0.769-1.180；非劣效性检验，P=0.0065），处于非劣效性界值内。在接受卡培他滨联合奥沙利铂治疗的III期CRC患者中，3个月组的3年DFS不劣于6个月组，HR为0.713（95%CI 0.530-0.959；P=0.0009）（图5）。然而，在接受静脉滴注氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂治疗的高危II期和III期CRC患者中，未证实3个月组相比6个月组的非劣效性（图6）。安全性方面，6个月组中任何级别的神经病变发生率均高于3个月组（69.5%与58.3%；P<0.0001）。
本研究提示，与奥沙利铂联合氟尿嘧啶治疗6个月相比，奥沙利铂治疗3个月加氟尿嘧啶治疗6个月可减少神经病变。在卡培他滨治疗6个月的基础上加用3个月的奥沙利铂可作为III期CRC的可选辅助治疗方案（NCT01092481）。
图4. 各研究组的DFS
图5. 按研究组、分期组和方案的DFS：(A) Ⅱ期高危，(B) Ⅲ期低危，(C) Ⅲ期高危，(D)CAPOX
图6. FOLFOX的DFS
循环肿瘤DNA在结直肠癌中的应用：当前和发展实践[5]
循环肿瘤DNA（ctDNA）在CRC患者的个性化管理中已成为一种有前景的预后性和可能的预测性生物标志物。本文对ctDNA在CRC中的应用现状和进展进行了综述。因为CRC循环肿瘤片段（细胞、DNA、甲基化标志物等）有大量脱落，所以该瘤种特别适合基于液体活检的方法。ctDNA已经被证实有几种潜在的应用，包括检测微小残留病变（MRD）、监测早期复发、分子分析和治疗疗效预测等（图7）。ctDNA的应用范围已经从最初在晚期/转移性疾病中用于分子分析和检测获得性耐药机制，向识别MRD以及早期检测扩展。前瞻性研究如CIRCULATE、COBRA、Dynamic II/III和ACT3等正在探索MRD（表2），以进一步了解如何使用肿瘤已知/未知平台来通过ctDNA指导临床决策。术后无MRD证据的高危II期患者和III期患者可能只需要接受主动监测，而不需要辅助化疗，并在监测到MRD时再接受治疗。
目前，多项前瞻性、观察性和干预性研究正在进行中，以评价ctDNA来指导CRC患者管理的可行性，以及对于如何指导或者在何时应该或不应该使用ctDNA进行临床决策至关重要。另外，文章提到了解ctDNA液体活检平台的类型也很重要，需要采取措施标准化各平台的ctDNA分析，并验证ctDNA检测如何与组织结果的相关性。同时，在不同的临床适应症中的应用也各有利弊。ctDNA结果的解释和应用不能单独进行，除了检测/技术问题外，还需要牢记临床背景。目前正在进行中的将ctDNA作为生物标志物分析的临床试验，以及协调各平台的报告，将是进一步推进该领域的关键。
图7. 结直肠癌患者的ctDNA平台类型及其各种临床应用
表2. 正在进行的关于ctDNA指导的CRC管理的前瞻性研究
小编说：在肿瘤精准治疗中，随着ctDNA分析在灵敏度和准确性方面的进步， 使得实时跟踪肿瘤动力学成为可能，在预测疗效和临床预后、全面准确提供患者体内不同肿瘤的信息、检测肿瘤耐药性等方面具有重要价值。同样，在抗EGFR单抗治疗中使用ctDNA动态监测具备一定的指导意义，其中对于耐药机制的探索和再挑战的应用指导，是目前领域普遍关注的热点。
广泛的研究显示，抗EGFR抗体治疗期间发生的获得性耐药突变随着靶向治疗的中止而减少，ctDNA引导的监测让在CRC亚组中对抗EGFR治疗可能再次应答的患者进行无创分子选择成为可能。其中CHRONOS研究是首项干预性ctDNA检测指导下抗EGFR单抗再挑战治疗mCRC的前瞻性II期研究，2021 ASCO年会公布的结果显示，ctDNA指导的抗EGFR单抗再挑战后ORR达到30%，证实在ctDNA动态监测下抗EGFR单抗再挑战策略在临床实践中可行。
随着检测技术的进展与检测成本的下降，期待 ctNDA有可能作为常规检查手段应用于临床诊断和治疗，从而使更多患者获益。
本期关键信息总结：
1.低剂量伊匹木单抗联合纳武利尤单抗用于MSI-H/dMMR型转移性结直肠癌经治患者取得长期获益，安全性可管理
2. IL-17在ICIs耐药中的作用以及目前联合治疗的临床证据，并提出了MSS型免疫“冷”肿瘤变“热”肿瘤的策略方向
3. Avelumab联合西妥昔单抗作为再挑战策略II期临床研究的设计原理
4.在卡培他滨治疗6个月的基础上联合奥沙利铂3个月可考虑作为Ⅲ期CRC的替代辅助治疗
5. 综述ctDNA在结直肠癌的当前实践和未来发展
[1] T André, et al. Nivolumab + low-dose ipilimumab in previously treated patients with microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer: 4-year follow-up from CheckMate 142. Ann Oncol. 2022 Jun 25; S0923-7534(22)01737-9. doi: 10.1016/j.annonc.2022.06.008. Online ahead of print.. PMID: 35764271.
[2] Shun Li, et al. Targeting interleukin-17 enhances tumor response to immune checkpoint inhibitors in colorectal cancer. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2022 Jul 7;1877(4):188758. doi: 10.1016/j.bbcan.2022.188758. Online ahead of print.. PMID: 35809762.
[3] Stefania Napolitano，et al. CAVE-2 (Cetuximab-AVElumab) mCRC: A Phase II Randomized Clinical Study of the Combination of Avelumab Plus Cetuximab as a Rechallenge Strategy in Pre-Treated RAS/ BRAF Wild-Type mCRC Patients. Front Oncol. 2022 Jun 27;12:940523. doi: 10.3389/fonc.2022.940523. PMID: 35832541.
[4] Seung Tae Kim, et al. Oxaliplatin (3 months v 6 months) With 6 Months of Fluoropyrimidine as Adjuvant Therapy in Patients With Stage II/III Colon Cancer: KCSG CO09-07. J Clin Oncol. 2022 Jun 30;JCO2102962. doi: 10.1200/JCO.21.02962. PMID: 35772045.
[5] Midhun Malla, et al. Using Circulating Tumor DNA in Colorectal Cancer: Current and Evolving Practices. J Clin Oncol. 2022 Jul 15;JCO2102615. doi:10.1200/JCO.21.02615. PMID: 35839443.
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