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FGL1或是下一个生物标志物？WCLC 2022

2022年08月15日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2022年WCLC大会的口头报告环节，ShrutiS.Desai团队报告了一项将高维组织成像技术（High-Dimensional Tissue Imaging）运用在了解LAG-3/FGL1通路在NSCLC中空间定位（Spatial Mapping）和临床意义的研究，本文对该研究进行了解读和梳理。

近年来，与免疫检查点抑制剂（ICI）相关的治疗已广泛应用于临床晚期肿瘤的治疗，且取得了较高的客观缓解率，发展较为成熟的受体靶点包括程序性死亡蛋白1及其配体（PD-1/PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)。然而与之相关的原发性或适应性耐药发生率却逐步升高，因此寻找其他有效的免疫检查点途径就显得尤为重要。

LAG-3/FGL1通路

LAG-3（CD223）是一种主要位于T淋巴细胞表面的免疫抑制受体，其配体包含MHC-II，GAL3和LSECtin等，LAG-3与其配体的结合会像激活的T细胞传递抑制信号，阻止免疫介导的组织损伤。

FGL1（Fibrinogen-like protein 1）是一种由肝脏分泌的，重要且不依赖于MHC-II的LAG-3功能配体，其功能与增殖和代谢相关，能抑制抗原特异性T细胞的活化。先前的研究中发现敲除了FGL-1基因的小鼠T细胞免疫功能的提升，单克隆抗体可通过阻断FGL1和LAG-3的相互作用激活肿瘤免疫功能，来实现抗肿瘤的目标。正常情况下，FGL1在肝脏和胰腺的表达较高，而在大部分实体瘤中的表达均有所上升。

高维组织成像技术（High-Dimensional Tissue Imaging）

本研究中的高维组织成像技术主要是通过成像质谱流式原理（Imaging Mass Cytometry，IMC），在单细胞水平上对肿瘤微环境进行全面和多参数的原位探索。该技术与普通流式细胞仪的区别是，后者一般仅用于细胞悬浮液的分析，而无法用于固态的组织切片，IMC则结合了激光消融（Laser ablation）技术，将带有同位素抗体或探针标记的组织切片的一部分转换成等离子态，送入流式质谱进行分析。

IMC技术示意图

研究解读

本研究的两个队列分别为接受标准非免疫疗法治疗（常规放化疗）的57例病例的基线活检样本和用PD-1阻滞剂治疗的62例病例的治疗前标本，使用包含37种肿瘤和免疫细胞标志物（LAG-3、FGL1、DNA1、DNA2、组蛋白3、细胞角蛋白、波形蛋白、PD-L1、PD-L2、VISTA、CD47、β2M、CD56 、CD8、CD4、CD25、CD27、CD20、CD68、CD45RO、CD45RA、EOMES、TOX1/2、TCF-1/7、TIM-3、CD137、PD1、FOXP3、TBET、GZB、Ki-67、DC-lamp、CD68、CC3、ARG1、HIF1α和碳酸酐酶-9）的套组对样本进行分析，并将染色玻片进行单细胞分割，试图建立 LAG-3 和 FGL1 与不同肿瘤免疫环境（不同T细胞背景）和治疗特异性结果的关联。

结果发现在接受标准非免疫疗法治疗的队列中，有14.3%为FGL高表达，而在用PD-1阻滞剂治疗的队列中，有23.08%为FGL1高表达；肿瘤细胞中FGL1的表达水平与CD8 T细胞中升高的LAG3、 PD1和TIM3 相关，FGL1表达较低的病人使用PD1治疗的预后更佳。

未来展望

本研究结果表明，LAG-3/FGL1通路在NSCLC中起主导作用，而FGL1与PD1/PD- L1疗法预后的关联也使其成为可能的生物标志物。与LAG-3/FGL1通路相关的药物研发或许可以更多帮助到晚期NSCLC的患者。

参考文献

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2. Ijsselsteijn ME, van der Breggen R, Farina Sarasqueta A, Koning F, de Miranda NFCC. A 40-Marker Panel for High Dimensional Characterization of Cancer Immune Microenvironments by Imaging Mass Cytometry. Front Immunol. 2019 Oct 29;10:2534. doi: 10.3389/fimmu.2019.02534. PMID: 31736961; PMCID: PMC6830340.

3. Chang Q, Ornatsky OI, Siddiqui I, Loboda A, Baranov VI, Hedley DW. Imaging Mass Cytometry. Cytometry A. 2017 Feb;91(2):160-169. doi: 10.1002/cyto.a.23053. Epub 2017 Feb 3. PMID: 28160444.

4. 2022WCLC,Spatial mapping and clinical significance of the LAG3/FGL1 pathway in non-small cell lung cancer using high-dimensional tissue imaging,Shruti Desai

责任编辑：肿瘤资讯-Shire
排版编辑：肿瘤资讯-Shire