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儿童急性淋巴细胞性白血病诊疗NCCN指南2022更新点

2022年08月13日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

儿童急性淋巴细胞白血病是最常见的儿童恶性肿瘤，占儿童急性白血病的75%-80%。近年来随着对分子遗传学和发病机制的了解、危险度分层疗法的引入、新的靶向制剂的出现以及异基因造血干细胞移植的应用，儿童急性淋巴细胞白血病的治愈率和长期生存得到显著的改善。2021年10月1日，NCCN儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）指南进行了更新，最新版本为2022.V1，较前期2021.V3版本，该部分内容主要有以下更新点。

更新点一：诊断部分

基线时白血病细胞克隆的流式细胞术和/或分子学特征有助于后续微小残留病（MRD）检测（包括通过流式细胞术分析或克隆性免疫球蛋白或T细胞受体基因重排鉴定）
考虑肿瘤易感综合征中增加：对具有其他已报道过的ALL风险相关胚系突变的患者应注意筛查，完整的家族史询问有助于判断肿瘤易感综合征。对可能患有肿瘤易感综合征的患者，需依据NCCN相关肿瘤风险评估指南进行评估。

更新点二：治疗部分

维持治疗中造血干细胞移植部分增加脚注y：替沙仑赛（tisagenlecleucel）应用后异基因造血干细胞移植（HCT）作用尚不明确。替沙仑赛在外周血中持续存在及持续性B细胞缺乏与不行后续HCT即可获得持续性临床缓解相关。在国际注册的临床试验中，替沙仑赛治疗后12个月的无复发生存率（RFS）为59%，仅9%患者需行HCT治疗。
婴儿ALL巩固化疗中（增加脚注m）：诱导治疗结束时MRD≥5x10-4的患者，可考虑髓系巩固治疗方案（如ADE/MAE）。
造血干细胞移植（HCT）原则：
1.预处理方案中，随机对照试验表明，对于拟行HCT的ALL患儿，含全身放射治疗（TBI）的预处理方案优于不含TBI的方案。目前不含TBI的HCT预处理方案研究正在进行。
2.对婴儿ALL患者，如有合适供者，首选不含TBI的预处理方案，接受HCT时年龄≥6个月。

更新点三：治疗反应评估部分

外周血及骨髓反应评估：微小残留病（MRD）评估不包括在形态学评估中，但评估总反应率（CR+CRi）时应获得MRD缓解。
MRD监测时间（增加）：在分子学复发或持续低水平白血病残留患者中，可增加MRD连续监测的频率。

更新点四：支持治疗部分

感染控制：新诊断患者进行诱导化疗前，可考虑行病毒系列（如 HSV IgG，CMV IgG，EBV）及免疫球蛋白定量（如IgA，IgM，IgG）检测。

预防性用药指导：

在对预期有中性粒细胞减少的新诊断患者诱导治疗或复发患者的治疗中应用蒽环类药物时，可考虑预防性使用氟喹诺酮类药物(如左氧氟沙星、莫西沙星) （不再仅限于预期粒缺>7天的患者，不必ANC>0.2×107/L或APC>0.5×107/L时即停用）。
在诱导期和其他高强度化疗阶段可考虑加用米卡芬净或其他棘白菌素类抗真菌药物。

发热及中性粒细胞缺乏：

患者出现发热、中性粒细胞减少或败血症时，应立即在1小时内加用抗生素治疗。
在经验性使用抗生素前，考虑对所有发热患者和婴儿（不仅局限于女性）、或有泌尿生殖系统症状、有导尿管的患者进行尿培养。
增加：如怀疑为脑膜炎或脑膜脑炎，依据腰穿结果开始或调整抗菌治疗时，确保使用的药物可到达脑脊液（CSF）。
蒽环类药物相关心脏毒性：预计累计蒽环类药物剂量相当于多柔比星≥250 mg/m2，修改：米托蒽醌：总剂量×4~10（既往认为米托蒽醌比多柔比星的心脏毒性高4~5倍，但新数据表明其毒性可能高达10倍）。
高白细胞血症：白细胞瘀滞多见于WBC计数高(>200 × 109/L)、T细胞免疫表型、婴儿、KMT2A或BCR-ABL重排者（男女患者无显著差异）。
行为及精神支持（增加）：考虑到鞘内化疗相关的神经认知晚期效应风险，应考虑对所有患者进行治疗期间的神经认知监测。
门冬酶毒性管理：脑血栓、缺血或中风：停用门冬酰胺酶。如症状/体征完全恢复，可重启应用门冬酰胺酶，重启应用时考虑预防性抗血栓治疗。

更新点五：监测部分

第二年：修改为每2-6月进行一次评估

接下来，结合PEDALL NCCN指南2022. V1版，和大家一起学习一下儿童ALL的诊疗规范：

一．诊断要点：

1. ALL的诊断一般要求骨髓淋巴细胞≥20%，包括骨髓穿刺、活检及外周血涂片：

•骨穿涂片Wright - Giemsa染色、骨髓活检HE染色的形态学评估

•全面的流式细胞术免疫表型分析

•白血病克隆的基线流式细胞术和/或分子表征，以便于后续MRD监测

2. 遗传学特征：最佳的风险分层和治疗计划需要检测骨髓或外周血淋系原始细胞，以确定特定的重现性遗传学异常：

•染色体G显带核型分析

•染色体荧光原位杂交（FISH）检测，包括能够检测主要重现性遗传学异常的探针

•逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）定量或定性检测B-ALL中的BCR-ABL1，包括测定转录本大小（如p190或p210）

•若BCR-ABL1阴性：推荐检测与BCR-ABL1样（Ph-like）ALL相关的融合基因和突变

•其他可选测试包括：非整倍体或核型分析失败的病例的额外评估（如微阵列cGH）；评估各种潜在的预后相关突变

分类：上述结果可评估出所有WHO ALL亚型（B-ALL[Ph阴性/Ph-like]、B-ALL[Ph阳性]、T-ALL、婴儿ALL）及遗传学风险分组。

二．初诊患者其他入院检查

1. 病史及体格检查；

2. 实验室检查：血细胞计数及分类、血生化分析、肿瘤溶解综合征相关（LDH、尿酸、K、Ca、磷）、DIC相关指标、妊娠检测及生育功能评估；

3. 影像学检查：如有神经系统症状，行头部CT/MRI加对比；胸片排除纵隔肿块；如怀疑淋巴母细胞淋巴瘤，全身PET/CT检查；腰穿及鞘注化疗；睾丸检查，包括阴囊超声；机会性感染的筛查；左心室功能评估；

4. 建立中心静脉通路；

5. 可考虑行TPMT、NUTD15基因的药物基因组学检测;

6. 评估是否存在肿瘤易感综合征：唐氏综合征患儿；亚二倍体ALL患者中伴有胚系TP53突变者；具有其他ALL风险相关基因突变者；

三．PED-ALL的治疗

所有儿童ALL患者，在能够参加临床研究的情况下，均建议首选参加临床研究。儿童ALL患者治疗方案主要包括诱导缓解、巩固强化及维持治疗，根据其免疫分型、危险度分层、特殊融合基因及治疗后MRD状态进行调整。

初诊ALL患者诱导缓解阶段以长春新碱/长春地辛、地塞米松/泼尼松、柔红霉素、左旋门冬酶/培门冬酶等药物为主，巩固强化治疗阶段以大剂量甲氨蝶呤、巯嘌呤、地塞米松、长春新碱、环磷酰胺、培门冬酶、阿糖胞苷、柔红霉素等药物为主，维持治疗阶段以甲氨蝶呤、巯嘌呤、环磷酰胺、长春新碱、阿糖胞苷、地塞米松等药物为主。治疗期间需联合腰穿及鞘注，Ph-like及Ph+ ALL患者同时加用达沙替尼和/或鲁索替尼。

1. Ph- ALL的治疗：初诊患者SR组可参照COG AALL0932方案，HR组采用COG AALL1131方案，另有DFCI ALL 11-001方案及Total 17方案。

2. Ph-like B-ALL的治疗：初诊患者可参照COA AALL1131方案联合达沙替尼、COG AALL1521方案±鲁索替尼、DFCI-ALL16-001方案联合达沙替尼、Total 17方案联合达沙替尼或Total 17方案±鲁索替尼。

3. Ph+ ALL的治疗：初诊患者可参照COG AALL1631方案标危组方案、COG AALL0622方案连阿和达沙替尼、Total 17方案联合达沙替尼。

4. T-ALL的治疗：初诊患者可参照COG AALL1231方案、COG AALL0434方案、DFCI ALL 16-001方案及Total 17方案为基础的SJCRH方案。

5. 婴儿ALL的治疗：初诊患者可行包含VDLP、CAM药物的诱导缓解治疗，存在KMT2Ar患者行强化巩固治疗后，HR患者考虑行HCT或继续维持化疗，IR患者行维持化疗；无KMT2Ar患者参照儿童B-ALL巩固治疗方案或行Interfant巩固方案。