过去几十年中，化疗一直是BRAF V600E突变型mCRC的基本治疗方案，一线方案包括FOLFOX、FOLFIRI和CAPEOX，然而化疗的反应不佳。直至2015年，基于III期TRIBE研究亚组分析结果，NCCN指南将FOLFOXIRI+贝伐珠单抗推荐为一线治疗方案，后续的研究依然路遇坎坷。本文就为您详细解读：为何关于mCRC的BRAF-V600E通路阻断颇具复杂性。
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维莫非尼高开低走
黑色素瘤单药BRAF阻断治疗结果极佳，因此肿瘤学界对维莫非尼单药治疗BRAF-V600E mCRC寄予厚望，但结果令人失望，其他BRAF抑制剂单药治疗的研究，包括达拉非尼+encorafenib也缺少明显获益。
体外实验表明，BRAF-V600E CRC细胞系单药抑制通路中某个环节后产生的耐药可致EGFR磷酸化上调增加，表明获得性耐药是通过反馈使得MAPK信号持续再激活所致。进一步支持这一点的是，BRAF+EGFR抑制剂可协同抑制异种移植模型的肿瘤细胞生长。维莫非尼篮子研究中，由于单独维莫非尼单药治疗作用很差，因此CRC队列改为维莫非尼+西妥昔单抗联合治疗，ORR也仅有4%。一项II期研究中维莫非尼+帕尼单抗治疗15例患者，2例PR。
抑制剂联合治疗：疗效or毒性谁占上风?
临床前研究表明，同时作用多个环节可更好的抑制BRAF、EGFR以及MAPK通路中可能的下游效应子，包括MEK和细胞外信号调节激酶，从而更好地抑制该通路。图1显示了BRAF-V600E mCRC中检验过的反馈信号和特定的MAPK途径抑制剂。BRAF抑制剂基础上联合MEK抑制剂可增强对MAPK途径的抑制，有更优的抗肿瘤活性。在43例mCRC患者中采用BRAF+MEK抑制剂（达拉非尼+曲美替尼）治疗，ORR为12%，mPFS为3.5个月。
图1
为了验证这些假说，NCT01750918研究比较了三种MAPK抑制剂组合：帕尼单抗+曲美替尼、帕尼单抗+达拉非尼与帕尼单抗+达拉非尼+曲美替尼。帕尼单抗+曲美替尼耐受性差（皮肤毒性），ORR为0%。帕尼单抗+达拉非尼和帕尼单抗+达拉非尼+曲美替尼的ORR和mPFS分别为10%和3.5个月，21%和4.2个月。
虽然三药治疗的ORR更高，但3级不良事件多于二药（尤其是皮疹和腹泻）。这项研究还分析了ctDNA，结果变化与影像学反应相平行。此外，ctDNA显示PD时发生KRAS和NRAS突变。
初步证据表明，阻断越多MAPK通路位点，临床治疗作用越大，同时毒性更大。
BRAF耐药机制浮出水面
体外证据表明，PI3K/AKT通路激活是BRAF抑制剂耐药的可能机制。鉴于临床前结果支持EGFR和BRAF双重抑制，以及达拉非尼+帕尼单抗双重阻断的临床结果，一项Ib/II期研究拟进一步评估encorafenib+西妥昔单抗+alpelisib（PI3K抑制剂）的作用。
该研究的Ib期部分，二药治疗患者的ORR为19%，三药治疗患者18%，中位PFS为3.7和4.2个月；肿瘤活检（基线和治疗期间）分析表明，EGFR和MET扩增患者（很可能是7号染色体整体扩增所致）具有更长mPFS，PI3K通路改变与治疗反应间并无清晰关联，APC突变患者倾向于更低PFS率；进展后组织分析显示，耐药机制包括KRAS突变和扩增、PTEN缺失和AKT1突变。
随后的II期研究纳入52例患者，encorafenib+西妥昔单抗±alpelisib 治疗，三药组的mPFS略优（5.4和4.2个月），但不良事件也更频繁（包括贫血、高血糖和脂肪酶升高）。
S1406研究证实ctDNA生物标志物作用
II期S1406研究评估了伊立替康+维莫非尼+西妥昔单抗和伊立替康+西妥昔单抗的治疗作用，难治性BRAF-V600E mCRC患者三药治疗具有更优ORR、mPFS和mOS（17%和4%、4.2和2.0个月、9.6和5.9个月），但OS未达统计学意义，可能源于42%患者交叉治疗所致。
S1406研究采用NGS分析ctDNA，证明ctDNA是治疗反应的敏感标志物，有反应患者的BRAF-V600E等位基因频率迅速下降，PD前和进展时等位基因频率增加。维莫非尼+伊立替康+西妥昔单抗治疗后PD时，血浆中发现KRAS突变（G12V和Q61L）。
研究中只有34%患者同时有基线和首次再分期时的ctDNA，表明相关标志物收集较具挑战性。ctDNA对于BRAF-V600E mCRC极具价值，这类疾病多数无法切除，且转移部位不适合活检，因此限制了组织标本的遗传学分析。
BEACON研究不负众望
BEACON研究是迄今纳入BRAF-V600E mCRC患者最多的研究，提供了强有力的临床证据支持BRAF抑制+抗EGFR治疗。这项III期研究比较了encorafenib+西妥昔单抗±binimetinib与基于伊立替康+西妥昔单抗的治疗。三药组在安全磨合期纳入30例患者，ORR达56%，mPFS为7.5个月，mOS为19个月，2018年4月FDA授予其突破性治疗设计。
最新事后分析证实，与对照组相比，三药和二药组均有更优ORR、PFS和OS。ORR三药26.8%，二药19.5%，对照组1.8%，mOS为9.3、9.3和5.9个月，三药和二药的安全性优于对照组，≥3级不良事件为58%、50%和61%。
2020年5月FDA和EMA均批准encorafenib+西妥昔单抗治疗BRAF-V600E突变且至少接受过一种治疗的mCRC。NCCN指南不再推荐其他包括BRAF抑制剂的方案，如维莫非尼+伊立替康+西妥昔单抗或达拉非尼+帕尼单抗。
需注意的是这项研究并非头对头比较三药和二药治疗，探索性亚组分析表明，有些患者可能获益于联合MEK抑制剂治疗，如累及>2个器官的患者和基线CRP明显增高患者。转录组学分类表明，特定亚组患者可从三药治疗获益更多。根据遗传学亚型（CMS和BM）确定的临床结果证实，三药和二药组的CMS和BM亚型的OS相似，CMS4和BM1亚型结果倾向于三药更优，二组的ORRs更高。分析显示，三药治疗患者的免疫和炎症基因与OS获益相关。
基因组标志物研究结果归纳
一项小型队列研究中，患者接受BRAF抑制剂+抗EGFR±MEK抑制剂治疗，7号染色体多体与BRAF靶向治疗临床获益显著相关。此外，RNF43（参与Wnt信号）体突变在治疗有反应患者中富集，表明Wnt/β-catenin途径的不同激活可能是BRAF抑制剂敏感性不同的原因。
该研究还发现血浆BRAF突变等位基因比例是独立的预后因素，BRAF突变等位基因>5%患者的OS显著低于<5%患者或野生型患者（mOS为4.2、17.1和17.5个月）。突变等位基因比例高患者更可能是更差的ECOG状态和更高肿瘤负荷。
BRAF突变等位基因比例的预后作用随后在BEACON研究的ctDNA分析中得到证实：所有治疗组中，突变等位基因比例低患者的OS长于突变等位基因比例高的患者。
BEACON研究的三药治疗患者中，既往贝伐珠单抗治疗患者的OS低于未接受抗VEGF治疗的患者，encorafenib+西妥昔单抗治疗患者未观察到这一结果。需要进一步前瞻性研究验证这些标志物，并确定可从联合MEK抑制剂获益更多的患者。
读完了本文，你就能感受到BRAF V600E转移性结直肠癌治疗方案的探索是如此来之不易。现如今，该亚型结直肠癌的标准治疗方案是怎样的？下期为您揭晓！
Tabernero J, Ros J, Élez E. The Evolving Treatment Landscape in BRAF-V600E-Mutated Metastatic Colorectal Cancer. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2022;42:1-10. doi:10.1200/EDBK_349561
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