曲帕双靶的问世显著改善了HER2阳性乳腺癌进展快速的自然病程，成为抗HER2疗法领域中当之无愧的经典药物。如今，曲妥珠单抗已于我国上市二十载，其适应症的广泛覆盖和帕妥珠单抗的联合治疗方案为不同阶段的HER2阳性乳腺癌患者皆带来了治愈希望。本期【愈她20年】系列访谈特邀河南省人民医院刘慧教授，郑州大学第三附属医院贾国丛教授，从临床与药学角度对话先声，漫谈HER2阳性乳腺癌新辅助治疗方案与新型双靶皮下制剂PH FDC SC将带来的临床变革。
河南省人民医院乳腺外科主任医师
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会 副主任委员
中国医师协会乳腺疾病专家培训委员会 常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组 委员
河南省抗癌协会乳腺癌专业委员会 副主任委员
河南省抗癌协会乳腺癌专业青年委员会 主任委员
河南省医院协会乳腺疾病管理与创新分会 副主任委员
河南省医学会乳腺病学分会 常务委员
目前HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的标准方案是什么？
刘慧教授：众所周知，乳腺癌是全身性疾病，早期乳腺癌的治愈需要系统性辅助治疗，而新辅助治疗是其中的关键组成部分。目前新辅助治疗的目的一是服务于手术，降期缩瘤，保乳、保腋窝，二是改善生存，通过新辅助治疗获得药敏信息，并依据新辅助治疗后的不同效果指导后续治疗以期改善患者的生存。无论是为了服务于手术还是服务于生存，我们都应尽早给予最有效的治疗方案从而增加患者治愈的机会。
在治疗方案的探索上，HER2+乳腺癌NeoSphere研究[1]成果于2012年发表在Lancet Oncology，评估了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合多西他赛对局部晚期、炎性或早期HER2阳性乳腺癌患者进行新辅助治疗的疗效和安全性。研究结果显示双靶方案治疗组，病理完全缓解率较单靶治疗组显著提高，bpCR（45.8% vs29%，P=0.0141），tpCR(39.3% vs 21.5%)。 而后NeoSphere研究的5年数据分析发表于2016年Lancet Oncology，结果显示曲帕双靶可以带来PFS的获益（86% vs 81%）。此后，多项新辅助研究结果显示双靶治疗较单靶可以进一步提高pCR率和EFS，降低复发风险，改善患者预后，为患者带来生存获益；而最终APHINITY研究[2]也证实了曲帕双靶辅助治疗可以延长患者生存，晚期一线的CLEOPATRA研究[3]等也证实，曲帕双靶治疗可以延长晚期患者的PFS和OS。因此，对于HER2阳性乳腺癌，从早期新辅助、辅助和晚期治疗，曲帕双靶方案拥有完整的证据链。所以这一方案已成为HER2阳性乳腺癌的治疗基石。
对于HER2阳性的患者而言，肿瘤≥2cm或淋巴结阳性即为新辅助治疗的适应人群。曲帕双靶联合化疗是目前HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的标准方案，获得国内外指南的一致推荐。
早期乳腺癌的新辅助治疗注册临床研究中，pCR率是否可代替EFS/OS作为主要终点？
刘慧教授：目前的研究提示，在新辅助治疗中获得pCR患者的生存率显著优于未获得pCR的患者。FDA和EMA分别在2012年和2014年批准将新辅助治疗后的pCR率作为随机对照试验长期临床结局（EFS/OS）替代终点，用于新药加速审批。这是为了使患者能够更快、更有效以及更经济地获得有效治疗。但是对于pCR能否作为新辅助临床研究的替代终点，FDA在2012年启动了一项“CTNeoBC”的大型荟萃分析[4]，纳入了12项随机对照试验，最终研究结果提示对于TNBC和HER2＋／HR－且接受曲妥珠单抗治疗的患者pCR与长期预后的关联度最好；但是汇总分析未能验证pCR可作为 EFS 和 OS 改善的替代性终点。
为进一步探索pCR和患者长期预后的相关性，多项研究对此进行了尝试。2021年12月21日，英国医学会《英国医学杂志》正刊在线发表欧洲癌症研究院等权威机构的研究报告，对检验早期乳腺癌术前新辅助治疗的全部随机对照试验进行了荟萃分析，从试验水平重新评定了病理完全缓解作为患者无病生存和总生存替代终点的有效性。研究纳入54项随机临床研究，分析了32611名患者，结果表明在研究水平上，pCR尚不能替代DFS和OS。在早期乳腺癌的新辅助治疗注册临床研究中，不应使用pCR作为主要终点。
总之，对于HER2阳性患者来说，新辅助治疗是早期治疗的关键，新辅助治疗后获得pCR的患者倾向有更好的预后；但pCR能否全面转化为良好的远期疗效需要有更多数据支持。
郑州大学第三附属医院乳腺二科主任
中华医学会整形外科分会淋巴水肿治疗学组 委员
中国医师协会外科学分会乳腺外科医师委员会 委员
中国妇幼保健协会健康大数据与人工智能专业委员会 委员
河南省医学会乳腺病分会 副主任委员
河南省肿瘤质量控制中心乳腺癌专家委员会 委员
河南省妇幼保健协会乳腺保健专业委员会 主任委员
河南省抗癌协会肿瘤整形外科分会 副主任委员
河南省生命关爱协会乳腺癌专委会 副主任委员
河南省医院协会乳腺管理与创新分会 副主任委员
河南省抗癌协会乳腺癌专业委员会 常务委员
河南省中西医结合乳腺病专业委员会 副主任委员
河南省医学会外科学分会 委员
河南省医学会甲状腺疾病分会 委员
河南医师协会整形与美容分会 委员
新剂型曲帕双靶固定剂量组合皮下制剂（PH FDC SC）有哪些优势？将会给患者带来哪些临床获益？
贾国丛教授：正如刘慧教授所言，曲帕双靶方案是HER2阳性乳腺癌治疗史上不可磨灭的丰碑，奠定了该亚型乳腺癌早期新辅助、辅助及晚期的治疗基础，使患者的生存结局获得显著改善，为其带来长期生存乃至治愈希望。因此，为进一步改善患者治疗体验，提升患者生活质量，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗固定剂量组合皮下制剂（PH FDC SC）应运而生。
PH FDC SC是由帕妥珠单抗和曲妥珠单抗与透明质酸酶构成的一种固定剂量组合，用于治疗早期和转移性HER2阳性乳腺癌患者。既往皮下组织的存在限制了大剂量的皮下给药，新型辅料重组人透明质酸酶（rHuPH20）的出现破解了这一困局，它能暂时性地降解注射部位的透明质酸，改变皮肤间质结构，提高组织通透性，允许大体积（> 1 mL）皮下注射给药，同时提升药物在组织间的扩散和传递效率，并且有半衰期短、暂时性和可逆性等优势。目前，PH FDC SC已在欧美多个国家获批上市，并且被NCCN等指南明确推荐。
当前治疗模式下，患者必须每三周到医院治疗一次，长期奔波往返医院对于患者而言非常不便。反复的静脉输注给患者带来不适，长期输液港等置入还会增加感染风险。尤其当下在疫情管控区域，患者可能因无法至大型医疗机构就诊而延误治疗。而相比传统剂型，PH FDC SC有显著优势：第一，P+H IV需单独两次静脉输注，而PH FDC SC（单次皮下注射）的侵入性较小，使患者摆脱了与IV相关的疼痛、刺激和瘀伤；且其无需静脉置管，从而降低患者感染的风险。第二，皮下给药的方式更为简单、便捷，不需要额外的静脉输液设施，一般社区医疗保健专业人员都可以进行皮下制剂的注射，甚至于部分患者可以在专业医护人员的指导下在家自行给药。第三，PH FDC SC是固定剂量，不需要进行剂量计算和配置，可以使剂量错误的风险大大降低，减少药物浪费。最后，PH FDC SC给药时间（5-8 min）和观察期（15-30 min）大大缩短，可减轻患者、护理人员和医生的负担。除此之外，PHranceSCa试验[5]研究了患者对于静脉和皮下制剂的偏好问题，结果表明相较于IV给药，患者更偏向于接受皮下给药。
新剂型在疗效和安全性方面有哪些临床证据的支持？
贾国丛教授：FeDeriCa研究 [6]是一项评估PH FDC SC 对比 P+H IV的药代动力学、有效性和安全性的关键III期研究，研究共纳入了500例HER2阳性II-III C期乳腺癌患者，按1：1随机接受P+H IV或PH FDC SC联合化疗的新辅助治疗，并继续接受PH FDC SC或P+H IV / SC辅助治疗。结果显示该研究达到了主要终点： PH FDC SC组第7周期帕妥珠单抗血清药物谷浓度非劣效于静脉输注。同时到达了曲妥珠单抗血药谷浓度非劣和tpCR可比的次要终点：PH FDC SC组与P+H IV组的总病理完全缓解（tpCR）率几乎相同（59.7% VS 59.5%，Δ0.15%）；PH FDC SC在总体AEs，≥3-5级AEs、严重AEs和死亡方面的安全性特征与P+H IV相当，与既往曲帕双靶联合化疗研究一致，未发现新的安全性信号，且治疗组间的心脏安全性无显著性差异。该研究证实了PH FDC SC与P+H IV在药代动力学、疗效和安全性上的一致。
基于以上研究数据，2020年6月，PH FDC SC获得FDA批准，用于治疗转移性或早期HER2阳性乳腺癌患者。此后被列入NCCN乳腺癌诊疗指南，指出PH FDC SC可以代替静脉注射帕妥珠单抗＋曲妥珠单抗全身治疗。
总之，前期研究表明，PH FDC SC的疗效和安全性与P+H IV相当，而由于治疗时间更短，且给药过程更舒适，患者也更倾向于选择PH FDC SC。值得期待的是，一项在中国HER2阳性早期乳腺癌患者中评估PH FDC SC联合化疗对比P+H IV联合化疗的药代动力学、疗效和安全性的III期临床研究（FDChina）正在中国进行，研究结果有望在今年年底揭晓；期待PH FDC SC可以早日在中国获批，释放医疗资源、造福更多乳腺癌患者。
总而言之，曲帕双靶的联合治疗方案已经奠定早期HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的一线首选地位，而曲帕双靶固定剂量组合的新剂型弥补了原本静脉输注的不足之处，带来了全新的突破和创新，给予了患者更高质量的诊疗体验，相信未来随着该剂型在中国获批上市，必将带来新的临床变革，造福更为广大的中国患者。
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[1] Gianni L, et al. 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre, open-label, phase 2 randomised trial. Lancet Oncol.2016 Jun;17(6):791-800.
[2] Piccart M. Procter M.Fumagalli D.et al.Adiuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer in the APHINITY Trial:6 YearsFollow-Up.J Clin Oncol.2021 Feb 4:JCO2001204.
[3] Swain SM, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol.2020 Apr;21(4):519-530.
[4] Cortazar P, et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet. 2014 Jul 12;384(9938):164-72. doi: 10.1016/S0140-6736(13)62422-8. Epub 2014 Feb 14. Erratum in: Lancet. 2019 Mar 9;393(10175):986.
[5] J. O'Shaughnessy, S. Sousa, J. Cruz, et al. Patient (pt) preference for the pertuzumab-trastuzumab fixed-dose combination for subcutaneous use (PH FDC SC) in HER2-positive early breast cancer (EBC): Primary analysis of the open-label, randomised crossover PHranceSCa study. Annals of Oncology (2020) 31 (suppl_4): S303-S339. 10.1016/annonc/annonc267
[6] Tan A, et al. Subcutaneous administration of the fixed-dose combination of trastuzumab and pertuzumab in combination with chemotherapy in HER2-positive early breast cancer: primary analysis of the phase III, multicenter, randomized, open-label, two-arm FeDeriCa study. Presented at SABCS, 2019 Dec 10-14; San Antonio, Texas. Abstract #PD4-07.
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