雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌约占所有乳腺癌的75%，该类肿瘤对雌激素受体（ER）信号通路呈依赖性，主要治疗策略为抑制ER信号通路 [1]。既往虽然已经有诸如他莫昔芬、氟维司群等抑制ER通路的药物应用于临床，且疗效良好，但耐药问题一直亟待解决。近年来，随着生物技术的发展，多个新型ER靶点药物涌现，在乳腺癌领域展现出无限的治疗潜力。本期【肿瘤资讯】特对近年来新型抗ER药物进行系统梳理，以帮助临床医生了解领域内最新的治疗进展。
PROTAC药物
蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）是一种异双功能的小分子或多肽化合物，通过“化学链接子”将靶蛋白结合配体和UPS中标注底物蛋白的E3泛素连接酶连接起来，从而形成“靶蛋白-PROTAC-E3泛素连接酶”三元复合物，继而给靶蛋白标记上泛素标签，最终利用泛素一蛋白酶体系统（UPS）降解目标蛋白[2]。
图1 PROTAC靶向蛋白降解机制。POI，目标蛋白；E3 complex，E3 泛素连接酶复合体
PROTAC技术自首次提出以来，即备受科学家和国内外医药公司广泛关注，经过20年的不断完善和发展，目前已有多种药物进入临床前研究阶段[3]，其中进展最快的是处于II期临床试验阶段的ARV-110 （治疗前列腺癌）和 ARV-471（治疗乳腺癌），初步结果显示出令人振奋的治疗潜力[4,5]。
新型口服SERD药物
SERD是一种小分子，通过与癌细胞表面的雌激素受体相结合，降低雌激素受体的稳定性，诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解，从而降低雌激素受体水平，抑制癌细胞的生长。氟维司群是目前唯一获批上市的选择性雌激素受体降解剂（SERD），通常作为芳香化酶抑制剂（AI）治疗无效后的乳腺癌诊疗方案，但氟维司群必须肌肉注射给药且药物暴露较差[6]，限制其临床应用。为解决氟维司群的应用局限性，众多药企开始布局患者依从性更高的新一代口服SERD药物。
图2 目前在研口服SERD药物[7]
目前口服SERD的药物多为临床研究阶段，布局晚期HR+/HER2-乳腺癌后线治疗以及早期新辅助治疗。其中Elacestrant（艾拉司群）已发布III期临床研究数据[8]，初步结果显示，相比标准内分泌单药治疗，Elacestrant后线治疗可显著改善HR+乳腺癌患者PFS。而Amcenestran和Giredestrant在晚期HR+乳腺癌的关键性II期研究中未能达到改善无进展生存期的主要终点[9,10]，但Giredestrant在早期HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗中取得阳性结果，目前正在开展一线转移性乳腺癌和早期乳腺癌患者临床试验[11]。新型口服SERD药物在乳腺癌中的应用值得进一步探索和关注。
CERAN药物
ER具有AF-1 和 AF-2两个不同转录因子激活区，AF1 或 AF2 的激活可以驱动转录和癌细胞增殖。他莫昔芬是首个获批的选择性雌激素受体拮抗剂，可直接与雌激素竞争并阻止 AF2 转录因子激活区的激活，但不会阻断 AF1 活性，因此不能完全抑制 ER 功能。CERAN是一种完全雌激素受体拮抗剂，通过招募招募N-CoR/SMRT家族核辅阻遏物抑制AF2激活，并使AF-1失去活性，完全抑制ER功能[12]。OP-1250是目前进入临床研究阶段的CERAN药物，I/II 期研究显示[13]，OP-1250在既往接受内分泌治疗的ER阳性、HER2-晚期转移性乳腺癌患者中表现出良好的耐受性和临床活性，将继续评估以确定最大耐受剂量 (MTD) 和推荐的 II 期剂量 (RP2D)。
图3 CERAN作用机制[12]
SERCA药物
新型选择性雌激素受体共价拮抗剂（SERCA）通过靶向作用于独特半胱氨酸残基 (C530) 使ERα WT和 ERα MUT受体失活[14]。目前仅H3B-6545进入临床研发阶段，I/II期研究结果显示，H3B-6545 单药治疗ER+、HER2-、内分泌治疗难治性乳腺癌的患者抗肿瘤活性良好，且具有可控的安全性[15]。
图4 目前在研SERCA结构[7]
总结
ER是经过临床验证的有效治疗靶点，在激素驱动性乳腺癌发生发展中发挥关键作用。目前临床上可用的直接调节 ER 的治疗药物包括拮抗剂 (SERM)，如他莫昔芬，和降解剂 (SERD)，如氟维司群。现有药物虽然疗效显著，但耐药不可避免。近年来，新型ER靶向药物研发如火如荼，多款新药进入临床试验阶段，在乳腺癌领域展现出良好的疗效和治疗前景。相信未来随着最终临床试验的开展，乳腺癌治疗格局将更加丰富多样，患者选择性更加多元化。
1. Hitisha K. Patel, et al. Selective estrogen receptor modulators (SERMs) and selective estrogen receptor degraders (SERDs) in cancer treatment. Pharmacology & Therapeutics Volume 186, June 2018, Pages 1-24
2. Nalawansha DA, Crews CM. PROTACs: An Emerging Therapeutic Modality in Precision Medicine.Cell Chem Biol. 2020 Aug 20;27(8):998-1014.
3. Ocaña A, Pandiella A. Proteolysis targeting chimeras (PROTACs) in cancer therapy. J Exp Clin Cancer Res. 2020 Sep 15;39(1):189.
4. https://www.arvinas.com/pipeline-programs/androgen-receptor
5. https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/arvinas-and-pfizer-announce-protacr-protein-degrader-arv
6. Leslie Hodges-Gallagher, et al. OP-1250, a complete estrogen receptor antagonist (CERAN) that shrinks estrogen receptor positive tumors and exhibits favorable pharmacokinetics [abstract]. In: Proceedings of the Annual Meeting of the American Association for Cancer Research 2020; 2020 Apr 27-28 and Jun 22-24. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2020;80(16 Suppl):Abstract nr 4376.
7. James S. Scott, et al. Selective estrogen receptor degraders (SERDs) and covalent antagonists (SERCAs): a patent review (2015-present). Expert Opin Ther Pat 2022 Feb;32(2)
8. Francois-Clement Bidard, et al. Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader) Versus Standard Endocrine Therapy for Estrogen Receptor–Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative Advanced Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III EMERALD Trial. J Clin Oncol. Published online May 18, 2022.
9. https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2022/2022-03-14-06-00-00-2402216
10. https://www.roche.ch/com/media/releases/med-cor-2022-04-25.htm
11. Peter A. Fasching,et al. Neoadjuvant giredestrant (GDC-9545) plus palbociclib (P) versus anastrozole (A) plus P in postmenopausal women with estrogen receptor–positive, HER2-negative, untreated early breast cancer (ER+/HER2– eBC): Final analysis of the randomized, open-label, international phase 2 coopERA BC study.Journal of Clinical Oncology 40, no. 16_suppl (June 01, 2022) 589-589.
12. https://ir.olema.com/node/7031/html
13. Manish Patel, et al. Abstract P1-17-12: Preliminary data from a phase I/II, multicenter, dose escalation study of OP-1250, an oral CERAN/SERD, in subjects with advanced and/or metastatic estrogen receptor (ER)-positive, HER2-negative breast cancer. Cancer Res (2022) 82 (4_Supplement): P1-17-12.
14. Xiaoling Puyang, et al. Discovery of Selective Estrogen Receptor Covalent Antagonists for the Treatment of ERαWT and ERαMUT Breast Cancer. Cancer Discov (2018) 8 (9): 1176–1193.
15. Erika P. Hamilton, et al. Phase I/II study of H3B-6545, a novel selective estrogen receptor covalent antagonist (SERCA), in estrogen receptor positive (ER+), human epidermal growth factor receptor 2 negative (HER2-) advanced breast cancer. Journal of Clinical Oncology 39, no. 15_suppl (May 20, 2021) 1018-1018.
仅出于科学教育和信息传递之目的提供相关内容，供医疗卫生专业人士参考，不构成医学建议和产品推广，部分内容可能涉及未在中国大陆获批的产品或适应证。
GCMA编号：PP-PLB-CHN-0063
到期日期：2024年8月8日
往期精彩回顾：
【1】全新教育栏目【PROTAC-乳腺癌学院】即将正式上线！紧跟时代潮流，揭秘小分子药物颠覆性技术
【2】未来晚期乳腺癌治疗的革新：蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）
排版编辑：肿瘤资讯-tong
苏公网安备 32059002004080号
