在乳腺癌中，约70%的患者为激素受体阳性（HR+）、表皮生长因子受体-2阴性（HER2-），是乳腺癌中最常见的类型[1]。对于HR+/HER2-晚期乳腺癌，各大指南均推荐内分泌治疗作为首选，随着mTOR抑制剂、CDK4/6抑制剂的问世与应用，晚期乳腺癌治疗已经进入抑制剂联合内分泌治疗的“内分泌＋”时代。2022年2月，mTOR抑制剂依维莫司获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，联合依西美坦用于治疗来曲唑或阿那曲唑治疗失败后的激素受体阳性、表皮生长因子受体2-阴性、绝经后晚期女性乳腺癌患者。为中国乳腺癌患者带来新的选择，并在临床应用中展现出广阔前景。
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 常委
中国抗癌协会肿瘤临床研究管理专委会 常委
中国抗癌协会肿瘤科普防治专业委员会 委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会 委员
重庆市抗癌协会肿瘤心理学专业委员会 副主任委员
重庆市医学会乳腺病分会 常委
重庆市肿瘤医疗质量控制中心乳腺癌诊疗专家组成员
重庆市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会 常委
1998年-2000年及2012年分别在法国巴黎第六大学
Pitié-Salpêtrière医院肿瘤中心和南特René Gauducheau
西部肿瘤研究所学习。
mTOR抑制剂——依维莫司的前世今生
HR+乳腺癌通常具有雌激素和/或孕激素受体阳性（ER/PR +），抑制ER信号通路的疗法，是HR+乳腺癌的主要治疗手段，比如来曲唑、阿那曲唑、依西美坦、他莫昔芬等内分泌治疗药物。然而，原发/获得性耐药是无法避免的，也是导致疾病进展的最主要的原因之一。
在ER+乳腺癌中，生长因子受体以及下游信号转导通路磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的活化是内分泌继发耐药的主要机制之一，抑制PI3K/AKT/m-TOR通路的异常激活可作为克服ER+乳腺癌内分泌耐药的治疗策略，其中mTOR抑制剂的研究最为成熟。
mTOR信号的失调与许多人类疾病有关，包括糖尿病、神经退行性疾病和肿瘤等。mTOR 是细胞生长和代谢的主要调节分子之一，由mTOR复合体1（mTORC1）和mTOR复合体2（mTORC2）组成。mTORC1位于AKT下游，通过增强原癌基因的转录，促进血管形成等驱动肿瘤形成。其直接下游底物S6激酶（S6K1）通过增强糖酵解，蛋白质、脂质、核酸生物合成实现代谢重编程，另一个下游底物4E-BP1则通过调节转录起始复合体EIF4f促进肿瘤细胞的增殖和生存，与CDK4/6抑制剂起到协同作用[2]。mTORC2位于AKT的上游，通过磷酸化AKT的S473位点及调节细胞骨架蛋白调控细胞的生长和迁移[3]。
目前已经在国内外上市的依维莫司是一种高效的、选择性的mTOR抑制剂，主要作用于mTORC1，不但可以通过抑制PI3K/AKT/mTOR 信号通路过度激活，抑制肿瘤细胞的分裂增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，同时还能通过抑制由血管内皮生长因子诱导的血管内皮增殖，来阻止肿瘤新血管的生成，起到多重抗肿瘤功效。
早在2012年，依维莫司就被FDA批准与依西美坦联合治疗HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌，随着临床证据的积累和中国人群研究数据的发布，2022年在我国获批联合依西美坦用于治疗来曲唑或阿那曲唑治疗失败后的HR+/HER2-绝经后女性晚期乳腺癌患者。
疗效与安全性兼具，依维莫司为HR+晚期乳腺癌带来获益
作为mTOR抑制剂的代表，依维莫司先后在美国、欧洲、日本、中国等120多个国家获批上市，在全球积累了丰富的使用循证。从临床试验到真实世界研究，均显示依维莫司可显著改善HR+/HER2-乳腺癌患者的无进展生存期。
BOLERO-2全球多中心Ⅲ期临床研究首次在大规模临床试验中证实了依维莫司对内分泌耐药乳腺癌患者的疗效[4]。该研究纳入自24个国家的724例芳香化酶抑制剂（AI）治疗进展的HR+/HER2-绝经后乳腺癌患者，随机接受依维莫司+依西美坦或安慰剂+依西美坦治疗，中位随访18个月的疗效数据显示，依维莫司联合依西美坦较单用依西美坦无进展生存期（PFS）显著延长（7.8个月vs.3.2个月，HR=0.45，90%CI 0.38~0.54）。
依维莫司在我国获批，基于在中国开展的BOLERO-5研究。BOLERO-5研究[5]纳入了159例中国患者，其疗效数据显示依维莫司+依西美坦组较安慰剂+依西美坦组中位PFS显著延长了5.4 个月（7.4个月vs.2.0个月，HR=0.52，90%CI 0.38~0.71），且显著降低疾病进展或死亡风险达48%，验证了BOLERO-2研究的结果，进一步支持了依维莫司在中国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的使用。
随着依维莫司在临床中的广泛应用，真实世界证据也在不断积累。多项研究显示，依维莫司在真实世界中同样具有优异疗效，接受依维莫司联合内分泌治疗的患者PFS为5.6~9.2个月，与临床研究数据类似[6-7]。
患者对治疗的耐受性是影响临床决策的另一重要因素。在安全性方面，依维莫司的主要不良反应为口腔炎、皮疹、乏力、非感染性肺炎和代谢异常等，大多数不良反应仅限于1级或2级，3~4级不良反应发生率非常低[8]。此外，依维莫司不良反应的发生率和治疗线数具有相关性，在用于一线或二线治疗时，不良反应的发生率更低。对于这些不良反应，在治疗前进行充分的评估，完善相关检查，治疗中正确的监测和处理，不会增加患者的管理负担。
总体而言，依维莫司在带来生存获益的同时，不良反应可控，疗效与安全性兼具。
HR+晚期乳腺癌CDK4/6抑制剂治疗进展后路在何方？依维莫司或有更广阔的应用前景！
2015年，CDK4/6抑制剂横空出世，打破了内分泌治疗单药治疗模式，目前CDK4/6抑制剂已经被广泛应用于HR+晚期乳腺癌的一线治疗，取得了相当好的治疗效果。但是大多数对CDK4/6抑制剂敏感的晚期乳腺癌患者最终会产生耐药，多重机制会导致CDK4/6抑制剂原发或继发耐药。对于CDK4/6抑制剂进展后的治疗选择，国际上还没有统一的治疗推荐。
2021版的CACA-CBCS指南中明确指出，对于已经使用过CDK4/6抑制剂的患者，目前并无充分证据支持CDK4/6抑制剂的跨线治疗。而mTOR抑制剂依维莫司可被推荐在二线治疗中联合内分泌使用以治疗HR+晚期乳腺癌。ABC5指南中也对依维莫司做出了明确推荐，其联合内分泌可作为HR+晚期乳腺癌一线或二线治疗方案。另外，从药物可及性上，依维莫司已成为国内患者的选择之一，也有研究显示出依维莫司在CDK4/6抑制剂进展后的治疗潜力。
2019年ASCO会议上报告的TRINITI临床研究入组了CDK4/6抑制剂进展后的患者，旨在评估依维莫司能否逆转CDK4/6耐药。研究纳入HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，接受依维莫司+依西美坦+Ribociclib三药联合治疗方案，中位无进展生存期（PFS）为5.7个月，1年PFS为33.4%[9]。一项来自于美国的真实世界研究显示，525例CDK4/6抑制剂治疗后进展的患者，大多数患者接受了内分泌治疗+/-靶向治疗，其中有14.4%的患者接受了基于依维莫司联合治疗方案[10]，表明在临床实践中，内分泌治疗联合依维莫司也是临床医生会选用的治疗方案之一。此外，一项中国真实世界证据对比了CDK4/6抑制剂哌柏西利治疗进展的患者接受依维莫司为基础的方案、西达本胺为基础的方案和哌柏西利为基础的方案的治疗疗效，显示3种方案的中位PFS分别是5.1个月、3.1个月和2.6个月，证实了依维莫司良好的疗效[11]。
总之，在CDK4/6抑制剂进展的患者中，依维莫司联合治疗有望成为其后的治疗选择，未来还需要更多的临床研究予以证实。
总结
mTOR介导的信号通路是乳腺癌治疗重要靶点，mTOR抑制剂依维莫司的获批和应用为HR+晚期乳腺癌患者带来新的曙光。多项临床研究和真实世界证据表明，依维莫司对中国患者同样有较好的疗效和安全性，未来随着更多循证医学证据的积累以及对耐药问题研究的深入，依维莫司在乳腺癌中或有更广阔的应用前景，以帮助临床不断更新治疗方案，丰富治疗手段，为更多患者带来生存获益。
MCC号AFI2208087有效期2023-08-02，资料过期，视同作废。
1.国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(4):405-413.
2. ZONCU R, EFEYAN A, SABATINI D M. mTOR: from growth signal integration to cancer, diabetes and ageing［J］. Nat Rev Mol Cell Biol, 2011, 12(1): 21–35.
3. SARBASSOV D D, GUERTIN D A, ALI S M, et al. Phosphorylation and regulation of Akt/PKB by the rictor-mTOR complex［J］. Science, 2005, 307(5712): 1098–1101.
4. Yardley DA, et al. Everolimus plus exemestane in postmenopausal patients with HR(+) breast cancer: BOLERO-2 final progression-free survival analysis. Adv Ther. 2013;30(10):870-84.
5. Shao Z, et al. BOLERO-5: A phase II study of everolimus and exemestane combination in Chinese post-menopausal women with ER+/HER2- advanced breast cancer. 2021 ESMO Abstract 238P.
6. Tesch H, et al. Efficacy and safety of everolimus plus exemestane in postmenopausal women with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative locally advanced or metastatic breast cancer: Results of the single-arm, phase IIIB 4EVER trial. Int J Cancer. 2019;144(4):877-885.
7. Im YH, et al. Safety and efficacy of everolimus (EVE) plus exemestane (EXE) in postmenopausal women with locally advanced or metastatic breast cancer: final results from EVEREXES. Breast Cancer Res Treat. 2021;188(1):77-89.
8. Claudia Arena , et al.Everolimus therapy and side‑effects: A systematic review and meta‑analysis.Int J Oncol. 2021 Jul;59(1):54. doi: 10.3892/ijo.2021.5234.
9. Komal Jhaveri at 2019 ASCO Annual Meeting
10. Nicole Princic et al. Predictors of systemic therapy sequences following a CDK 4/6 inhibitor-based regimen in post-menopausal women with hormone receptor positive, HEGFR-2 negative metastatic breast cancer. Curr Med Res Opin. 2019 Jan;35(1):73-80.
11. Li Y, et al. A multicenter analysis of treatment patterns and clinical outcomes of subsequent therapies after progression on palbociclib in HR+/HER2- metastatic breast cancer. Ther Adv Med Oncol. 2021;13:17588359211022890.
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