【专家论消化】朱梁军教授：晚期胆囊癌治疗现状与进展

本文约4000字，约15-20分钟（干货满满，建议收藏阅读哦~）

胆道系统恶性肿瘤（BTC）是起源于胆囊和胆管上皮的恶性肿瘤。BTC分为胆囊癌（GBC）和胆管癌（CCA）；CCA按照发生部位可分为肝外胆管癌（ECC）和肝内胆管癌（ICC）；在肝外胆管癌中，以胆管癌与肝总管汇合点为界，又可分为肝门部胆管癌（PCC，约占50%），以及远端胆管癌（DCC,约占30-40%），参考下图（图1）。

图1

就流行病学数据而言，中国是CCA大国，发病率较高（6/100,000）,且逐年呈上升趋势。中国最新癌症数据（2016年）显示，胆囊癌死亡率排名第五位，高达74.3%。

从全球看，CCA在许多国家属于罕见肿瘤，其发病率＜6/100,000；然而，在中国、泰国等国家，CCA呈现高发趋势。据Global Cancer Statistics 2020的数据，中国新发肝癌41万人，ICC占10-15%，约6.1万人；2016年ESMO BTC诊疗指南指出，在所有类型CCA中，ICC为10-20%，PCC为50%，DCC为30-40%。

纵观晚期BTC系统治疗发展史，相较于其他实体瘤，BTC相关研究似乎少之又少，如下图所示（图2）。

图2

目前而言，晚期BTC药物治疗现状是，一线化疗仍然是治疗基石。自2010年开始，吉西他滨+顺铂的化疗方案作为晚期BTC的标准一线治疗已超过10年，仍未更改。晚期BTC患者的治疗选择方案十分有限，且治疗效果不甚理想。针对这一现状，肿瘤界在乌云密布的背景下艰难探索前行，免疫及靶向治疗或许有望改善晚期BTC患者的诊疗困境（图3）。

图3

从分子生物学角度而言，BTC的分子特征具有高度异质性， BTC的基因突变类型在已有的各项研究中异质性较大。按照不同肿瘤亚型进行粗略分析，BTC可靶向通路中的常见基因突变类型如下图所示（图4），其中ICC和ECC中以KRAS突变为主，而GBC中则TP53突变则更多见。

图4

中国学者曾对胆道肿瘤基因突变谱和治疗靶点进行分析。北京协和医院赵海涛教授团队曾采用WES或TPS测序，对803例BTC患者（475例ICC,164例ECC和164例GBC）进行基因组图谱和潜在药物治疗靶点的分析。结果显示，在基因突变方面，突变频率最高的基因有TP53、KRAS、ARID1A和LRP1B；IDH1和IDH2突变在西方CCA患者中很常见,而在中国BTC患者中分别仅占7%和2%。65.5%BTC患者存在DDR突变，最常见DDR基因为ATM、BRCA2、PRKDC、ATR和POLE。在基因融合方面，4%患者（26/643）存在FGFR2/3融合（图5）。

图5

近两年来，BTC靶向治疗新药物异军突起，层出不穷。目前可作用并且已有相应靶向药物在研的靶点包括IDH1、FDFR2、HER-2、BRAF、NTRK、MSI-H等（图6）。

图6

不仅如此，靶向药物的出现还给晚期BTC的二线治疗提供了新的选择（图7）。

图7

以FIGHT-202研究为例，该研究旨在探究佩米替尼（Pemigatinib）治疗二线及以上局部晚期或转移性成纤维细胞生长因子受体（FGFR）2基因融合/重排型胆管癌患者的疗效及安全性。FGFR2基因状态的改变与CCA发生发展密切相关。佩米替尼则是一种选择性的、有效的口服FRFG1/2/3抑制剂。

该研究入组了147例至少接受过1次治疗后进展的胆管癌患者，经过基因检测后，根据基因突变状态分为三个队列：携带FGFR2基因重排/融合（队列A，108例）、其他FDF/FGFR基因突变（队列B，22例）和无FGF/FGFR基因突变（队列C，17例）。给予患者佩米替尼13.5mg每天口服一次（给药2周，停药1周），直至疾病进展或出现毒性不可耐受，主要研究终点是队列A独立影像学委员会（ICR）评估的ORR。次要研究终点则包括队列B、队列A+B和队列C的ORR，以及DOR、DCR、PFS、OS和安全性。

结果令人鼓舞：疗效方面，队列A的ORR高达37%，中位OS长达17.5个月，在有治疗反应的患者中位OS可长达30.1个月。

由此，2020年4月，FDA批准了佩米替尼在既往接受过治疗的成人晚期/转移性或不可切除的FGFR2基因融合/重排CCA的适应症，称得上是CCA领域的里程碑药物。今年4月份，NMPA批准佩米替尼上市，用于既往至少接受过一种系统性治疗，且经检测确认存在有FGFR2融合/重排的成人晚期/转移性或不可切除性CCA患者（图8）。

图8

基于FIGHT-202研究的成功经验，中国复旦大学附属中山医院周俭教授团队开展了一项全国性的桥接试验，获得了类似的结果。在可评估疗效的30例FGFR基因融合/重排的胆管癌患者中，15例经IRRC评估确认有反应，ORR为50%；在报道时，疾病控制率（DCR）为100%；3例患者出现了严重的治疗相关不良事件（TRAE），未出现因TRAE导致的治疗中断死亡（图9）。

图9

除此之外，基于一项单臂、开放标签的多中心II期研究，Infigratinib(BGJ398)于去年5月份获得了FDA批准。该研究入组条件为既往接受吉西他滨为基础的化疗后进展或不能耐受的不可切除性局部晚期/转移型FGFR基因融合或重排的胆管癌患者，实际入组108例，分为三个队列（FRFG2基因融合/重排、FGFR1&3基因融合/FGFR突变和先前使用过其他选择性FRFG2抑制剂进展后），第1-21天给予Infigratinib 125mg（Q4W）治疗。主要终点包括ORR、DOR；次要终点包括PFS、DCR、BOR、OS、安全性等。

最终疗效得到证实:确证性ORR为23.1%，中位PFS为7.3个月，中位OS为12.2个月（图10）。该研究表明：Infigratinib为FGFR2融合/重排的胆管癌患者二线及后线提供了新的治疗选择。

图10

后续研究相继报道了多个FGFR抑制剂≥2线治疗FGFR2+胆管癌患者的临床疗效，其中Erdafitinib治疗后的亚洲胆管癌患者中位OS甚至可达40.2个月（图11）。

图11

ClarlDHy研究旨在探究Ivosidenib治疗二线及以上不可切除/转移性IDH1突变胆管癌患者的疗效及安全性。该项随机、双盲、全球多中心III期研究入组了187例患者，随机化将入组患者（2:1）分为Ivosidenib组（126例）和安慰剂组（61例，影像学进展后允许交叉至Ivosidenib组）；以IRC评估的PFS为主要终点，以OS、ORR、研究者评估的PFS和安全性及耐受性等作为次要终点。

结果显示，Ivosidenib组与安慰剂组相比，PFS分别为2.7个月vs.1.4个月，两者差异显著且具有统计学意义，在持续缓解时间（DOR）方面，Ivosidenib组对比安慰剂组分别为2.6个月vs.1.6个月（图12）。ClarlDHy试验表明，IDH1突变抑制剂对于晚期胆管癌的治疗颇具临床价值。目前，Ivosidenib已获美国FDA批准。

图12

MyPathway是一项来自美国的非随机、多中心、开放标签、多篮子IIa期试验，入组了既往接受过治疗的HER2扩增、过表达或二者兼有的转移性胆道系统肿瘤患者。患者接受帕妥珠单抗（840mg负荷剂量，此后每3周420mg）+曲妥珠单抗（8mg/kg负荷剂量，此后每3周6mg/kg）静脉注射，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。研究主要终点是研究者根据RECIST 1.1评估的ORR，次要终点是DCR、DOR、PFS、中位OS、1年OS率、安全性和耐受性。

疗效显示，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的“妥妥双靶”方案用于既往经治的HER2阳性转移性胆道癌患者ORR为23%，DCR为51%，中位PFS为4.0个月，中位OS为10.9个月。MyPathway是首个在HER2阳性胆道癌患者中评估“妥妥双靶”方案疗效的临床研究，证明其疗效超越既往二线化疗，前景可期（图13）。

图13

ROAR篮子试验使得双靶治疗BRAF V600E突变晚期胆道癌浮出水面。该研究纳入了43例先前至少接受过一次系统治疗的晚期/转移性BRAF V600E突变胆道癌患者，患者接受达拉非尼（D，120mg BID）+曲美替尼（T,2mg QD）治疗至疾病进展或毒性不可耐受或死亡。ORR为主要终点，DOR、PFS、OS等为次要终点。结果显示，达拉非尼联合曲美替尼治疗的中位PFS为9个月，中位OS为14个月，表现出令人惊喜的抗癌活性（图14）。

图14

基于Lange AM等人和Doebele RC等人的两项研究，NCCN指南推荐：携带NTRK基因融合阳性的局部晚期或转移性BTC患者可选Entrectinib或Larotrectinib治疗。

目前仍有许多靶向药物正在进行临床研究，如TKI、ADC、单抗类等，如下图（图15）。

图15

就目前正在进行的临床研究而言，BTC免疫联合化疗以III期试验为主，免疫单药或免疫联合其他药物治疗以I/II期试验为主（图16）。

图16

免疫单药在二线治疗背景下居多，研究结果不一，总体疗效与化疗相近。研究显示，MSI-H/dMMR或TMB-H（＞10mut/Mb）的BTC患者可优选免疫检查点抑制剂单药治疗，然而这类亚型的BTC发生率不足5%（图17）。

图17

在此背景下，免疫联合化疗/靶向或三联方案治疗晚期BTC的临床研究雨后春笋般涌现（图18）。

图18

今年ASCO-GI大会上报道了TOPAZ-1的III期试验结果。TOPAZ-1是10年来首个取得阳性结果的全球III期临床试验，其研发历程漫长而坎坷。

I期试验于2013年9月-2020年11月在全球21家中心进行，结果表明，度伐利尤单抗治疗BTC具有良好而持久的疗效。II期试验（即MEDITREME）于2017年2月-2020年5月在韩国单中心进行，晚期BTC一线化疗方案联合度伐利尤单抗的ORR高达73.4%，中位OS延长至18.1个月。III期试验（TOPAZ-1）于2019年4月启动，在全球105家中心进行，2021年10月进行了中期分析，显示为阳性结果：度伐利尤单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗一线治疗晚期BTC患者具有统计学意义和临床意义的OS获益（图19）。

图19

基于TOPAZ-1研究口头报告结果，2022版NCCN.V2版指南更新：度伐利尤单抗+吉西他滨+顺铂方案由2级调整到1级推荐，并且成为转移性胆道癌一线治疗首选方案。同时，2022CSCO胆道肿瘤指南新增了度伐利尤单抗+GP一线治疗BTC的I级推荐。

近些年来，HER2靶向治疗新药研究异军突起。ADC类药物Trastuzumab daruxtecan(T-Dxd;DS-8201)治疗HER2表达的不可切除或复发性胆囊癌患者：一项研究者发起的多中心2期研究（HERB试验）。该研究的主要终点是BICR评估的确证性ORR。OS为次要终点。结果显示，T-Dxd在HER2阳性不可切除或复发性BTC患者中显示出具有前景的疗效。在HER2低表达患者中也观察到了疗效，主要不良反应间质性肺病仍需进行谨慎的监测和干预（图20，图21）。

图20

图21

C008研究是一项旨在探究RC48治疗HER2过表达（IHC 2+或3+）且既往接受过两种及以上系统化疗的局部晚期或转移性胃癌的II期研究，入组患者共127例。结果显示，RC48三线及以上治疗HER2 IHC 2+或3+患者的总体ORR达24.4%，且不受既往治疗的影响（图22）。

图22

除此之外，C005研究显示主要终点ORR达51.2%，可明显改善肿瘤应答（图23）。

图23

江苏省肿瘤医院开展了一项前瞻性、单中心、单臂临床研究（NCT05417230），患者入组条件为既往未接受过系统治疗的不可切除、HER2过表达（HER2 IHC2+或IHC 3+）局部晚期或者转移性胆道癌患者。根据样本量估计，至少需要入组29例，接受维迪妥西单抗(2.5mg/kg,q2w）+恩沃利单抗(200mg/st H.q2w)治疗，主要终点为ORR，次要终点为PFS、OS、DOR、DCR等，目前研究正在招募中。

总而言之，首先，胆道肿瘤侵袭性强，大多数患者确诊时已发生局部侵犯或远处转移，治疗手段非常有限，整体5年生存率低于5%，亟需有效的治疗药物来解决这些难题。

其次，胆道系统肿瘤分子特征具有高度的异质性，需要考虑肿瘤部位。靶向FGFR、IDH1、HER2、BRAF V600E等多个新型靶向药物，有望改变部分BTC患者的诊疗困境，仍需大型III期临床研究证实，未来值得期待。

再者，尽管免疫检查点抑制剂单药疗效有限，但免疫联合方案(化疗、TKI、免疫等)疗效可喜，尤其是TOPAZ-1研究撼动了近十年来顺铂+吉西他滨一线标准化疗的地位，为BTC领域里程碑式的重要突破，开启了免疫联合方案一线治疗的新时代，并纷纷被NCCN、CSCO指南采纳。

这篇文章你花了多久时间读完？10分钟？15分钟？还是20分钟？关于胆道系统恶性肿瘤的治疗方式，你了解最多的是哪一种？靶向治疗？免疫治疗？靶免联合治疗？你认为哪种治疗方式更具优势？