乳腺癌是威胁女性健康的第一大恶性肿瘤，激素受体 (HR) 阳性、人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌的 70%1。基于HR+患者普遍表现为对内分泌治疗的高反应性，术后内分泌治疗是HR+早期乳腺癌核心辅助治疗方式。在2022年的美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，随着多项早期乳腺癌研究数据出炉，早期HR+乳腺癌尤其是高危、年轻患者的个体化内分泌治疗受到广泛关注。本文将针对2022 ASCO中高危、年轻HR+乳腺癌治疗相关研究进行解读和点评。
一、乳腺癌高危亚组辅助内分泌治疗的既往早期疗效：BIG1-98、SOFT和TEXT研究的再分析2
早期HR+乳腺癌治疗现已进入精细化、个体化综合治疗的时代，具体的治疗方案往往会受到患者年龄、肿瘤负荷、淋巴结转移等多种因素的影响，因人而异。针对于绝经前患者，SOFT&TEXT研究显示：在术后标准辅助治疗基础上，使用 OFS 联合AI/TAM对比TAM 5年治疗，能够显著改善绝经前患者的无病生存期（DFS）。该结果也奠定了5年卵巢功能抑制联合内分泌治疗的地位; 而对于绝经后患者，BIG 1-98研究确立了5年来曲唑的标准辅助内分泌治疗方案。
HR+早期乳腺癌具有长期、持续的复发风险特征，其中具有临床和/或病理高风险因素的患者复发风险更高。本研究回顾性分析BIG1-98、SOFT、TEXT三个大型临床研究，在HR+/HER2-的临床高危患者人群中评估2年、3年和5年患者内分泌±OFS的疗效获益。
研究方法
该研究从BIG1-98、SOFT、TEXT三个随机临床研究的患者中，确定了高危患者特征（≥4 pLN；或1-3 pLN伴3级，pT≥5 cm和/或Ki-67≥20%），研究终点为无浸润性疾病生存期(iDFS)。
研究结果
无浸润病变生存(iDFS)治疗获益
绝经前和绝经后女性5年辅助Al vs TAM的再分析提示：治疗获益在2年时就已显现，生存获益至5年时持续存在。TEXT结果显示，绝经前OFS联合AI治疗的高风险患者，从随访2年开始，便可以观察到iDFS获益（HR：0.72，95%CI：0.38～1.37），绝对值差异1.7%；随着随访时间的延长，这种趋势愈加明显，3年时，绝对获益达到了2.6%。到5年的时候，绝对值获益进一步放大，达到了6.4%。BIG 1-98结果显示，绝经后AI治疗的高风险患者，从随访2年开始，便可以观察到无病生存获益，2年iDFS绝对值差异4.1%，3年iDFS绝对值差异达到7.0%，在5年的时候，绝对值获益进一步扩大到7.7%。
研究点评
对HR+/HER-高风险亚组患者的绝经前和绝经后5年辅助Al vs TAM的再分析提示：5年标准内分泌治疗的iDFS获益在2年时就已经显现出来，5年时患者的获益进一步加大，临床医生必须做好内分泌治疗后的随访，以确保早期治疗获益可以持续至长期治疗获益。
二、在激素敏感、化疗后仍处于绝经前或卵巢功能恢复的年轻乳腺癌患者中，他莫昔芬联合卵巢功能抑制：ASTRRA随机临床研究的8年随访结果3
研究背景
年轻、未绝经的HR阳性乳腺癌患者，或因其卵巢功能没有得到足够的抑制，预后往往较老年绝经后患者更差、死亡率更高。为每个患者选择合适的治疗方法能达到更好的治疗效果。ASTRRA是一项开放标签、前瞻性、随机、多中心研究者发起的III期临床研究，研究主要评估了对于≤45岁，绝经前或化疗后卵巢功能恢复的HR+乳腺癌患者，在基础TAM上联合OFS的疗效。
研究方法
本研究将1298例乳腺癌患者按1:1的比例随机分配到仅接受TAM治疗（n = 647）或TAM + OFS治疗（n = 635）。该研究主要终点为DFS，次要终点为总生存期（OS）。
研究结果
既往结果：在2018年ASCO大会上报道的首次分析数据显示，TAM+OFS组的5年DFS明显优于TAM单药组（91.1%vs.87.5%，HR：0.69；95%CI：0.48～0.97；P=0.033），且TAM+OFS组的5年总生存率也有获益（99.4%vs.97.8%，HR:0.31；95%CI：0.10～0.94；P=0.029）。
更新的8年随访结果：本次大会更新了其8年随访结果。中位随访106.4个月，TAM+OFS组的8年DFS率仍优于TAM组（85.4%vs.80.2%，HR：0.67，95%CI：0.51～0.87）。TAM+OFS组的DFS事件发生率低于TAM组（14.6%vs.25.1%），除局部区域复发及远处转移外，TAM+OFS组的对侧乳腺癌发生率较高（1.4%vs.0.8%）。
主要研究终点-DFS: TAM＋OFS组DFS持续显著改善，绝对获益5.2%
次要终点-OS: 两组间OS无显著差异，绝对获益1.2%
次要终点-风险比（HR）和生存评估
次要终点： TAM＋OFS组相较TAM单药组8年无复发间隔、无乳腺癌间隔、无远处转移生存和无局部区域复发生存的绝对获益分别为4.1%、3.9%、4.3%和3.5%。
研究点评
OFS联合内分泌治疗方案能够为绝经前激素受体阳性乳腺癌患者，尤其是中高危患者带来更多临床获益。OFS联合内分泌治疗方案已成为国内外指南推荐的中高危患者首选方案。ASTRRA研究公布了8年随访数据表明，随着随访时间延长，在他莫昔芬内分泌治疗基础上增加卵巢功能抑制表现出持续的无病生存获益。该结果提示：对于化疗后仍处于绝经前状态或卵巢功能恢复的年轻乳腺癌患者应考虑在他莫昔芬基础上中增加卵巢功能抑制。
三、年轻乳腺癌中，E2水平对GnRHa卵巢功能抑制的影响4
研究方法
对年龄≤ 40岁，使用亮丙瑞林、戈舍瑞林或曲普瑞林进行治疗的I-IV期 HR+乳腺癌女性进行前瞻性队列研究。 该研究评估了E2>2.72 pg/mL（10 pmol/L）和>10 pg/mL的OFS患者的比例。分别使用Fischer、Wilcoxon秩和与对数秩检验比较E2升高和未升高患者的患者特征、激素水平（E1、FSH）以及DFS和OS。
研究结果
年龄、FSH水平及剂型选择与患者E2升高无显著相关性
E2>2.72 pg/mL的相关因素为既往无化疗、TAM和高E1（P≤0.05），但不包括年龄、BMI或GnRHa类药物剂型选择（1月剂型或3月剂型）；
早期乳腺癌中，E2水平升高不显著影响DFS
7名E2>2.72 pg/mL的患者出现DFS事件，5名E2<2.72 pg/mL的患者出现DFS事件（P=0.608）。
研究点评
GnRHa能够迅速降低女性血清雌激素水平，达到绝经后状态，且停药后这一作用可逆。因此，GnRHa类药物可作为HR+早期乳腺癌OFS的首选，尤其对于发病年龄低、年轻比例高、生育需求强的中国乳腺癌患者而言。该研究结果显示，使用GnRHa类药物的早期乳腺癌患者E2水平升高不显著影响患者总生存获益，结合雌激素水平本身呈自然周期波动且受联用其他内分泌治疗药物影响，不常规推荐在治疗过程中监测雌激素水平并根据检测报告来决定是否继续用药。此外，GnRha类药物的剂型选择（1M还是3M剂型）与雌激素水平的升高无显著相关性，与E2>2.72 pg/mL相关的因素包括既往无化疗、联合TAM而非AI以及高E1。该研究结果与既往国内研究数据5一致，中国真实世界回顾性研究数据显示：绝经前HR+乳腺癌患者，接受亮丙瑞林1M、亮丙瑞林3M或戈舍瑞林治疗后1年，3组间E2，FSH水平无统计学差异。
1. Howlader N, Altekruse S, Li C. J Natl Cancer Inst. 2014;106(5).
2. Samuel M Niman. et al.2022 ASCO abstract 508
3. Soo Yeon Baek, et al. 2022 ASCO abstract 506.
4. Megan Elizabeth Tesch, et al. 2022 ASCO Poster 524.
5. 陈祎霏,严颖,姜晗昉,邸立军,宋国红,李惠平. 军事学,2021,45(5):373-379.
审批号：VV-MEDMAT-70645
审批时间：2022年7月
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