在激素受体阳性 (HR+) 人表皮生长因子受体 2 阴性 (HER2-) 转移性乳腺癌的内分泌治疗中添加细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 4/6 抑制剂显著改善了患者的无进展生存以及总生存。自 2015 年以来，已先后有三种 CDK 4/6 抑制剂获批用于晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的治疗。
CDK4/6抑制剂通过干扰细胞周期从 G1 期到 S 期的转变发挥作用，并已显示优先抑制 HR + 乳腺癌细胞生长的功能，与抗雌激素协同作用并逆转内分泌治疗抗性[1]。与此同时，放疗（RT）也是晚期乳腺癌患者重要的治疗手段之一。近年来，尽管 CDK 4/6 抑制剂的使用越来越多，但关于 CDK 4/6 抑制剂和放射治疗组合的安全性问题仍然不清楚。
临床前研究表明，与仅抑制 CDK 4/6 相比，放疗期间或之后的 CDK 4/6 抑制可导致肿瘤细胞凋亡增加并抑制 DNA 双链断裂修复[2]。尽管CDK 4/6 抑制剂获批的关键临床试验纳入了使用 CDK 4/6 抑制剂期间接受姑息性放疗的女性，但没有针对该亚组进行具体分析来评估放疗联合CDK 4/6抑制剂的毒性。不过，有小型单中心研究表明，姑息性放疗和 CDK 4/6 抑制剂联合治疗的毒性可接受[3]。
不过，此前的病例报告强调了一例严重小肠结肠炎病例和一例与同时使用 CDK 4/6 抑制剂和姑息性放疗相关的皮肤毒性增强病例[4]。一项回顾性研究表明，超过 10% 的患者具有 3 级或更高级别的毒性或需要停止放疗[5]。
为了进一步明确CDK4/6 抑制联合放疗的安全性，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员进行了一项系统的回顾性分析[6]，纳入了2010 年 1 月至 2021 年 4 月接受姑息性放疗的转移性乳腺癌患者的医疗记录。这些患者同时或在 CDK 4/6 抑制剂使用后 14 天内接受了放疗。研究的主要终点是放疗期间或之后的毒性，次要终点是症状缓解和局部控制。
患者临床特征
研究主要纳入了 30 名转移性乳腺癌患者，他们在使用 CDK4/6 抑制剂的两周内接受了一个或多个疗程的放射治疗。患者中有 5 名完成了多个疗程的姑息性放疗。从最近的 CDK4/6 抑制剂给药到放疗的中位间隔为 3.5 天。7 名患者 (19.4%)在放疗之前停止使用 了CDK4/6 抑制剂，而 8 名患者同时接受了放疗 (22.2%)和CDK4/6 抑制剂治疗。在其他患者均在放疗后使用CDK4/6 抑制剂。
治疗最多的部位是脊柱（n = 19, 44.2%），其次是骨盆（n = 9, 20.9%）、其他骨骼部位（n = 6, 14.0%）、脑（n = 5, 11.6%）等。大部分治疗计划使用具有多个视野的 3D-CRT (67.4%)；6 例（15.0%）使用 IMRT 或 VMAT。SBRT 用于治疗骨性和锁骨上病变的 7 例（16.3%）。
结果
安全性方面，非血液学毒性主要包括胃肠道不良反应和一些全身性的症状，例如厌食、疲劳、失眠等等。血液毒性主要包括贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少等等。
30例患者中，分别报告了 5 例 (16.7%) 和 11 例 (36.7%) 2 级胃肠道和全身毒性。未发现≥3 级全身性、胃肠道或神经系统毒性。
患者中观察到最多的毒性是血液学毒性。总体而言，放疗后 2-3 级血液学毒性的发生率没有增加。放疗之前、期间和之后分别有 16 例 (53.3%)、3 例 (10.0%) 和 14 例 (46.7%) 2-3 级血液学不良事件。
放疗前后工有 2 名患者（6.7%）出现 3 级白细胞减少，放疗前有 3 名患者（10.0%）出现 3 级中性粒细胞减少。在放疗期间或放疗后急性出现 2-3 级血液学毒性的患者均不需要医疗干预或减少 CDK 4/6 抑制剂的剂量。未观察到 4 级或更高的血液学毒性。没有观察到毒性的辐射剂量反应效应。
研究过程中，30 名患者中有 13 名在世。从放疗到最后一次已知随访或死亡的中位时间为 22.3 个月。除一名患者外，其他所有患者都经历了部分 (20/30) 或完全 (9/30) 缓解。6 个月时的局部控制率为 94.4%，12 个月时为 91.7%。没有患者因毒性而不得不停止 CDK4/6 抑制剂或放疗。也没有患者在放疗期间或之后需要减少 CDK4/6 抑制剂的剂量。
总结
由于 CDK4/6 抑制剂是公认为晚期 HR + 乳腺癌的一线治疗标准，放疗和 CDK4/6 抑制剂联合使用的安全性问题与临床实践高度相关。在这项研究中，在转移性乳腺癌患者联合 CDK 4/6 抑制剂和姑息性放疗的情况下，未观察到 3 级或更高的非血液学毒性。尽管观察到的血液学毒性最多，但发生率很低。放疗期间或放疗后 2-3 级血液学毒性的发生率并未增加。没有 4-5 级血液学毒性。没有患者因毒性而不得不停止放射治疗，除一名患者（96.7%）外，其他患者都通过放疗达到了客观缓解。
这一研究结果与之前评估 CDK 4/6 抑制剂和放疗安全性的分析一致。考虑到中性粒细胞减少症是与 CDK4/6 抑制剂相关的最常见不良反应，放疗也可导致血细胞计数减少。而在我们的研究中，没有出现 4 级血液学毒性，并且 3 级血液学毒性发生率在放疗前、放疗期间和放疗后分别为 16.7%、0%、6.7%，而放疗导致的血液学不良事件没有明显增加。这意味着放疗和CDK4/6抑制剂的联合并不会明显增加血液毒性。这一结果可能与姑息性放疗疗程持续时间短有关，在此期间可能无法获得全血细胞计数。不过，即使在完成放射治疗后，3 级血液学毒性也没有增加。
总体而言，在转移性乳腺癌患者中，联合 CDK 4/6 抑制剂和姑息性放疗后总体毒性有限且反应率高。未来，随着大量前瞻性临床试验的结果进一步阐明联合 CDK 4/6 抑制剂和放疗的安全性和有效性，相信会给晚期乳腺癌患者带来新的希望。
1. Finn R.S., Dering J., Conklin D. PD0332991, a selective cyclin D kinase 4/6 inhibitor, preferentially inhibits proliferation of luminal estrogen receptor-positive human breast cancer cell lines in vitro. Breast Cancer Res. 2009;11:R77. R77.
2. Hashizume R., Zhang A., Mueller S. Inhibition of DNA damage repair by the CDK4/6 inhibitor palbociclib delays irradiated intracranial atypical teratoid rhabdoid tumor and glioblastoma xenograft regrowth. Neuro Oncol. 2016;18:1519–1528.
3. Ratosa I., Orazem M., Scoccimarro E. Cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors combined with radiotherapy for patients with metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer. 2020;20:495–502.
4. Kawamoto T., Shikama N., Sasai K. Severe acute radiation-induced enterocolitis after combined palbociclib and palliative radiotherapy treatment. Radiother Oncol. 2019;131:240–241.
5. Bosacki C., Bouleftour W., Sotton S. CDK 4/6 inhibitors combined with radiotherapy: a review of literature. Clin Transl Radiat Oncol. 2020;26:79–85.
6. Kim KN, Shah P, Clark A, Freedman GM, Dastgheyb S, Barsky AR, Dreyfuss AD, Taunk NK. Safety of cyclin-dependent kinase4/6 inhibitor combined with palliative radiotherapy in patients with metastatic breast cancer. Breast. 2021 Dec;60:163-167.
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