2022年南北汇第四届中华乳腺肿瘤论坛于7月8日至9日在沈阳召开，乳腺肿瘤学界的资深专家和全国优秀的中青年学者围绕乳腺癌研究的新进展和热点话题展开精彩的报告和讨论。在会上，复旦大学附属肿瘤医院王磊苹教授与中国医科大学附属第一医院石晶教授就HER2阳性乳腺癌脑转移治疗方案该优选ADC药物还是TKI药物展开了交流辩论，【肿瘤资讯】整理部分精彩内容，供大家学习参考。
正方—王磊苹教授：HER2阳性乳腺癌脑转移优选ADC
脑转移是HER2阳性晚期乳腺癌患者常见的转移部位之一，有接近一半的HER2阳性BC患者会出现脑转移。然而，由于脑转移的特殊机制—血脑屏障的存在，这部分患者相比其他转移部位的治疗更为棘手。目前为止并没有大规模的针对这部分患者的药物研究出现，因此在临床上主要的治疗方案为手术和放疗。值得庆幸的是，随着ADC药物以及TKI药物的研发，显著改善了乳腺癌患者的生存和预后，那么对于HER2阳性乳腺癌脑转移的患者来说，这两类药物该如何选择呢？
与ADC药物相比，TKI药物更容易透过血脑屏障发挥作用，因此率先受到了临床工作者们的关注。例如，在CEREBEL试验中，对比了TKI药物拉帕替尼与曲妥珠单抗联合化疗用于疾病复发的HER2阳性患者的疗效。尽管该研究并未纳入脑转移患者，但研究探索拉帕替尼联合化疗是否能够预防脑转移的发生。结果显示，尽管TKI药物在预防脑转移的数值上面有优势（脑转移发生率3% vs 5%），但OS结果（22.7个月 vs 27.3个月）是要远低于传统大分子药物治疗方案。
众所周知，TKI药物在HER2阳性脑转移乳腺癌患者中进行了诸多探索，但奠定TKI药物更上一层楼的是HER2CLIMB研究。，HER2CLIMB研究中纳入了47.5%的脑转移患者，其中40%的患者是稳定性脑转移患者，结果提示图卡替尼组疾病进展风险降低69%，死亡风险降低12%，而另外60%的活动性脑转移患者，疾病进展风险加你64%，死亡风险降低51%，图卡替尼联合方案均取得了良好的疗效。然而，尽管图卡替尼对所有脑转移患者均取得了不俗的疗效，HR达到了令人震惊的0.32，然而其中位CNS-PFS为9.9个月，与同时期发表的DB-01研究中ADC药物T-DXd的表现天差地别。在DB-01研究中，同样是后线的HER2阳性乳腺癌脑转移患者，mPFS为18.1个月（95% CI，6.7-18.1）。
临床研究中，风险比体现的是试验组相对于对照组的治疗强度的疗效分析，尽管回顾HER2CLIMB研究的风险比达到了0.32，但对照组为曲妥珠单抗+卡培他滨，而入组人群都是大分子单抗治疗失败后的患者，因此借鉴未纳入脑转移患者的CEREBEL研究的对照组作为选择，并不妥当，而较大风险比的实际获益程度尚有所争议。除此之外，HER2CLIMB研究图卡替尼组也并不是单药联合化疗方案，同时还联合了大分子药物曲妥珠单抗，也会对TKI药物的真正疗效产生影响。
近年来，ADC药物领域不管是初代的T-DM1药物还是近年来备受关注的T-DXd药物都在HER2阳性乳腺癌脑转移治疗领域都有不俗的表现。例如EMILIA试验在探索脑转移亚组疗效时，发现与拉帕替尼+卡培他滨相比T-DM1延长了患者OS，为ADC药物后续研究开辟了道路。之后，随着T-DXd药物的问世及DB-01、DB-03等研究结果的发布，其成为HER2阳性乳腺癌二线治疗的绝对霸主，无可争议的成为了标准治疗方案。在DB-03研究中，约有15.6%的入组患者为脑转移，HR为0.25与整体人群的风险比0.28相差无几；T-DXd的mPFS达到了15个月，可见大分子ADC药物对脑转移患者的控制率是非常可观的。
ADC药物除在稳定性脑转移领域表现突出外，在活动性脑转移治疗中也取得了不俗的成绩。在TUXEDO-1试验中，T-DXd方案的颅内RR为73.3%(11/15)（符合方案人群：78.6%[11/14]）。在11个月中位随访时，PFS为14个月(95%CI 8.48-19.52)，产生了较高的颅内缓解率，实现了显著的治疗效果。除此之外，在DEBBRAH研究的初步数据中可以看到T-DXd在活动性脑转移（经治后进展）人群中ORR为44.4%，有效控制全身病灶DCR为86%。
概而言之，脑转移只是全身转移的一部分。对于HER2阳性脑转移患者而言，血脑屏障的破坏导致不论是ADC药物还是TKI药物都能取得良好的疗效。然而，从大局分析来看，ADC药物不仅仅是在HER2阳性乳腺癌患者中取得了良好的疗效，奠定了标准的二线治疗地位。在DB-04研究中，T-DXd同样为HER2低表达的这部分患者提供了新的选择。因此，在脑转移与全身其他转移部位共同进退的现阶段，ADC药物是更优异的治疗选择，能够显著延长患者的生存。
反方—石晶教授：HER2阳性乳腺癌脑转移优选TKI
正如正方所言，在HER2阳性脑转移患者中TKI药物进行了大量的研究和公布了诸多数据。但是，仅仅将HER2CLIMB研究中的对照组方案与DB-03研究间接对比，这是不够全面的。因为，相对于DB-03研究中T-DXd作为二线治疗而言，HER2CLIMB研究入组患者的平均治疗线数是相对靠后的。因此，由于入组人群的基线特征不同，两个研究的试验组之间疗效的比较并不严谨。同样的，尽管ADC药物的研究数据非常漂亮，但是其样本量较少，如DEBBRAH研究其脑转移患者仅入组了9例，较少的样本量从循证医学的角度来看，可信度还是有待商榷。
从下图ADC药物的各项研究中可以看到，入组人群基线特征多为经治稳定脑转移，那么对于这部分人群如何解决放疗这一影响因素对于病灶控制的问题是非常困难的，因此研究结果获得的PFS结果存在着一定水分。
而在小分子TKI相关的各项研究，不管是活动性还是稳定性脑转移，都可以看到明显的疗效，而且入组人数也较多，数据丰富，从循证医学的角度来看，TKI药物要更胜一筹。
HER2CLIMB研究与DB-03研究在稳定性脑转移患者中的治疗疗效来看，TKI药物也并不逊色于ADC药物。HER2CLIMB研究的中位线数为四线，而DB-03研究多为二线，出于线数考虑，进行组间比较时，TKI药物的治疗疗效其实更值得关注。在活动性脑转移患者中，ADC药物的表现就没有那么亮眼了，可以说几乎没有ADC药物相关的数据。
根据ESMO指南中有关HER2阳性乳腺癌脑转移患者的治疗方案来看，在二线治疗中，指南将脑转移作为单独的考量因素进行了分层，这意味着HER2阳性乳腺癌在进入了二线治疗时，需要查看患者的脑转移情况。从ESMO指南上可以看到，对于脑转移未放疗患者的二线治疗更推荐的方案是TKI药物，而放疗后的推荐方案才是ADC药物；同样在三线治疗中，对于未放疗的患者首推的仍是TKI药物方案。可以看出TKI药物在后线治疗中出现的频率是相对来说较高的。此外，ASCO指南关于这部分患者的治疗也给出了相应的方案，全身治疗与脑转移的治疗其实是一致的，对于不需要放疗的脑转移患者来说，TKI与ADC药物互为前后线。
另外，从疗效、安全性和可及性三方面而言，TKI是由于ADC药物。在作用机制上，小分子TKI能够穿透血脑屏障，优于ADC药物，同时无论是稳定性还是活动性脑转移均证实了具有更好的ORR和PFS；安全性方面，相比于ADC药物ILD和血小板下降等高危险毒性，TKI药物的腹泻毒性仍然是相对安全的；可及性方面，TKI目前已经进入医保，相对于ADC药物的20k，TKI药物只需要2k，累积治疗费用更低，保证患者用得起并且持续可用才是优选。
最后，对于在二线治疗中表现突出的ADC药物来说，是否就合适在一线使用呢，过早的应用ADC药物是否真的能对OS获益起到作用仍有待未来具体研究的出现。从个人观点而言，选择ADC药物就是选择HER2的导航作用而放弃了对驱动作用的利用，而选择TKI药物则可以保留HER2的导航功能并且继续利用其驱动作用，那么TKI药物与ADC药物的协同作用又如何呢，期待在未来的HER2CLIMB-04研究和DB-07研究中能够给到我们相应的答案。
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