肺癌是我国发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，而如何规范肺癌的诊断与治疗，造福于患者是临床医生必须面临的问题。本系列文章来源梳理于北京协和医院肿瘤内科王颖轶教授每周日晚直播的【肺癌规范化诊疗系列讲座】，方便各位医生老师随时温故知新。
北京协和医院 肿瘤内科 教授
副主任医师，硕士生导师
北京肿瘤病理精准诊断研究会，青年精准诊疗分会，副主任委员、秘书长
CSCO青年专家委员会，委员
北京癌症防治学会，免疫治疗不良事件管理专业委员会，副主任委员
北京癌症防治学会，肺癌免疫治疗专业委员会，常务委员
中国医药教育协会，肺部肿瘤专业委员会，委员
北京医学奖励基金会，肺癌青年委员会，常务委员
北京肿瘤防治研究会,肺癌分委会，委员
中国医师协会，结直肠肿瘤专业委员会青年委员会，委员
中国医疗促进会，神经内分泌肿瘤分会青委会委员
北京市肿瘤质控中心，化疗专业委员会，委员
北京肿瘤学会临床研究专委会，常务委员
在职期间以第一作者发表SCI收录及核心期刊文章近30篇
诊断并成功治疗了国内外首例伴副癌综合征的小细胞肺癌扁桃体转移
主持国家创新工程基金、中国医学科学院青年基金、CSCO专项基金及吴阶基金等多项基金数百万元
主攻肺癌，罕见病的发病机制和基因图谱建立，靶向免疫等精准医疗的探索
擅长肺癌/消化道肿瘤/乳腺癌的精准诊疗，包括靶向治疗、免疫治疗等领域，擅长移动医疗管理及患者随访
本期讲解EGFR阳性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗进展及思考。
NSCLC中靶向致癌驱动基因突变发生率
西方人群的KRAS G12C突变发生率较亚裔高，而亚裔人群的EGFR突变率则为西方人群的3倍，亚裔发生率约45%。由此，亚裔的EGFR突变率较高，而西方人群KRAS突变率较高，是亚裔和非亚裔人群基因突变的特点。
EGFR+NSCLC早期术后辅助进展及思考
LACE荟萃分析了五个经典研究，包括ALPI、IALT、BLT、JBR.10、ANITA研究，结合研究结果，可以看出，除了未纳入Ⅲ期NSCLC患者的JBR.10研究取得了较好的5年生存率结果，其他4项研究化疗组与观察组的5年生存率几乎不存在明显差异，仅提高了约5%的5年生存率，且随着长期随访(IALT、JBR.10、CALGB9633)的进行，这种生存优势甚至消失了。此外，由于化疗毒性的存在，临床试验中仅有60%患者能够完成辅助化疗。
总体而言，可切除NSCLC的五年生存率并不高，ⅠA期患者的生5年生存率在77%~92%，ⅠB期的＜70%生存率在 70% 以下，且ⅠB 期对国内指南并不推荐术后辅助治疗。ⅡA 期5年生存率就下降到62%， ⅡB 期到53%， ⅢA期到36%，ⅢB期到26%，ⅢC期和ⅣA期属于晚期阶段，实际在ⅣB期5 年生存率为0，非常可怕。
EGRF-TKI辅助治疗的探索之路
既往多项研究探讨了EGFR阳性患者的辅助治疗：BR 19的研究人群没有经过筛选，实际EGFR突变患者只有15例；RADIANT适用于免疫组化，SELECT研究虽然纳入EGFR突变阳性患者，但仅为单臂Ⅱ期研究。因此部分盲用 EGFR-TKI的病人，由于EGFR阳性比例非常低，结果都是阴性的。对于SELECT单臂Ⅱ期研究，两年的生存率是有所提高的。
基于SELECT 的结果开展了ADJUVANT、EVAN、EVIDENCE三个大型研究，由于国内的研究要求对二期以上的病人进行辅助治疗，这三项研究纳入的基本为Ⅱ期以上的病人。而全球性的ADAURA研究，是唯一一个纳入ⅠB期的病人，从样本量来看除了EVAN研究是Ⅱ期 100 例左右，剩下都是Ⅲ期的研究，尤其是ADAURA全球纳入了 700 例病人。
从应用EGFR-TKI的长度来看，只有ADAURA是 3年。从 OS 来看，目前只有ADJUVANT，EVAN两个研究出了 OS 结果，这两个研究中 DFS 延长了 10 个月，实际 OS 也延长了 10 个月，DFS 延长了 20 个月，OS 也延长了20个月。也就是说 DFS 获益都转化到了 OS 获益，但是生存延长并不足够明显，因此 HR 并没有达到统计学差异。
这两个研究中， ADJUVANT 选择的是一部分不确定完全切除的病人，包括最高组淋巴结阳性，而EVAN研究，只选择了ⅢA期，没有更多的复杂因素。
ADJUVANT里对 N分期进行了亚组的区分，N 分期里 N1 这部分病人可能并没有达到阳性结果。最终各个因素导致了ADJUVANT研究未达到阳性的结果。EVIDENCE的 DFS 达到了阳性结果， 但OS 目前还没有出来。IMPACT虽然 DFS 有延长，但 OS 未达到统计学差异，可能是由于后续治疗或人种的影响。
三代的ADAURA研究是第一次纳入 ⅠB 期NSCLC患者的研究。ⅠB 期到 ⅢA 期，它的总体 HR 是0.20，Ⅱ期到Ⅲ期患者的 HR DFS 达到了0.17，即使把ⅠB 期患者的结果单独拿出来，HR 也仅在 0.5 左右。而且其中有 55% 的人完成了辅助化疗，45%的人没有完成辅助化疗，无论是否完成辅助化疗，DFS 都是有获益的，获益的比例似乎相差不大。
术后如何选择最佳获益人群
基于病理类型目前有两篇文章进行了分析，左边文章中的预测模型基于吸烟史，肿瘤病理类型，肿瘤大小，脉管侵犯，胸膜侵犯和病理分期等变量，可以计算出不同部位的累积复发率，包括胸腔、颈部、腹部、大脑、骨骼以及整体生存的总体复发率。
右边文章是基于第8版 TNM 分期，对Ⅰ期的患者进行术后复发的模型，包括年龄、性别、检出淋巴结数、肿瘤的大小、手术范围、分化程度、组织学分型和胸模侵犯，模型显示了肿瘤大小和分化程度对预后的影响最大。可以看到根据不同的因素列出不同的评分:对于 ⅠA3期，评分大于 30 和 ⅠB期评分大于30，但两者生存几乎相同，即使 ⅠA 3期患者的5 年的生存率只有77%。
多基因分析预测术后死亡风险
对五大辅助治疗研究之一的JGB .10 进行回顾性基因分析，并基于相关基因判断低危和高危人群。分析发现，在低危组中，观察治疗比辅助治疗效果好，也就是说辅助化疗对这部分人群是有害的。在高危险组中，辅助化疗明显优于观察组。回顾性分析也可以看到，无论是总体生存还是Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期的生存 CCTC 14 基因得到了同样的结果。
辅助靶向治疗模型探索
吴一龙教授团队通过对肺癌辅助治疗临床研究ADJUVANT/CTONG1104中171个肿瘤组织进行基因组DNA提取和422个 相关基因的靶向NGS(二代测序)，构建MINERVA评分模型，同时在组内组外进行了双重验证。
在 RB1、NKX2-1、CDK4、 TP 53、MYC等基因中，RB1是有利于术后辅助化疗的基因而其他基因是术后辅助化疗的负向基因，也是辅助靶向药物明确的正相基因。MINERVA的模型中RB1是正向的系数，其他四个基因都是负向，正向的基数针对化疗是比较好的。
将全部人群分为三组，CP 组是倾向完全应用化疗组，他们存在RB1基因变异，这类人群应用化疗时生存更好。HTP组富含NK2-1、CDK4、MYC扩增及TP 53 外显子4/5错义突变，倾向应用靶向治疗更好。TP组既不含RB基因，也不含其他四个基因，因此这部分病人考虑到化疗的副作用，还是应用靶向治疗更好，要根据不同的基因，选择不同的药物。
基于DFS 的MINERVA分层,可以看到 35% 的患者辅助吉非替尼治疗具有显著优势，51%的患者倾向于应用靶向药物组，只有 14% 的病人适合化疗。
视频导引：
【轶说肺癌】王颖轶教授：EGFR患者阳性的思考（第三十四讲上集）
排版编辑：小甜
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