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前沿 | 这种致命脑癌，竟是“鼻子”惹的祸！《自然》研究揭秘嗅觉如何致癌

2022年07月20日

来源：药明康德

当我们坐在湖边的树荫下感受着微风拂过，闻着青草的芬芳，聆听树上的蝉鸣……这一刻，嗅觉、听觉、视觉与触觉让我们感知周围的一切，构成了属于盛夏的独特体验。

但难以想象的是，这些能带给我们无尽美好的感觉，竟然与癌症发生有关。

例如，去年《自然》杂志的一项研究就提出：光线刺激视网膜、激活视网膜神经元，可以诱导低级别（即恶性程度较低）视神经胶质瘤的发生。而在一年后，一篇同样发表于《自然》的论文，将嗅觉感知与高级别脑胶质瘤联系了起来。浙江大学医学院刘冲教授团队发现，嗅觉可以通过激活相应的嗅觉神经环路，直接调控恶性胶质瘤的发生。

恶性胶质瘤是最为致命的脑部肿瘤，患者的中位生存期不足15个月。之前的研究注意到，胶质瘤在大脑中会比较集中地分布在某些区域，这种特征不仅导致了多种严重的症状，还增加了手术切除的难度。令科学家们困惑的是，为什么会出现这样的分布特征？

首先，为了分析肿瘤在大脑中的分布情况，刘冲教授团队对人少突胶质前体细胞（OPC）起源的原发胶质瘤小鼠模型进行了系统性研究。“我们发现，肿瘤主要分布在嗅觉环路相关的区域，因此我们猜测嗅觉感知与胶质瘤发生相关。” 刘冲教授表示。

在上述实验中，嗅球中常常能率先检测出肿瘤。此后，在嗅前核、嗅结节、内嗅皮质等与嗅觉信息处理相关的大脑区域，肿瘤也会出现。这些结果说明，嗅觉可能与恶性胶质瘤的出现有着密切关系；而作为嗅觉初级中枢的嗅球，正是其中的关键结构。

▲研究指出，嗅球是胶质瘤发生的热点区域（图片来源：参考资料[1]）

如果更进一步，嗅球中的什么结构才是肿瘤的真正据点？刘冲教授团队通过对小鼠模型的解剖找到了答案。他们发现，几乎所有肿瘤都出现在突触小球层——这里是神经元轴突末端形成的球状突触区，也是嗅觉感觉神经元与下游的僧帽/簇状细胞进行信息交流的地点。

上述实验结果提示我们，嗅觉相关的神经元活动可能促进了恶性胶质瘤的发生。随后，研究团队利用转基因小鼠模型进行了进一步的验证。这些转基因小鼠的特殊之处在于，它们的嗅觉感受神经元活动可以被人为操控，两种转基因小鼠可以分别实现激活与抑制神经元活动。结果不出所料：当嗅觉感受神经元的活动受到抑制，肿瘤发生也随之被抑制；相反，神经元被激活，也会促进肿瘤的生长。

既然恶性胶质瘤的出现、生长与嗅觉相关，那么如果丧失了嗅觉，肿瘤还会在这些小鼠身上出现吗？对此，研究团队也开展了实验验证。方法也很简单，那就是用硅胶塞把小鼠的鼻孔堵上。当然，由于需要鼻子来呼吸，因此研究团队只是堵上了小鼠一侧的鼻孔。在这种情况下，它们的恶性胶质瘤体积减小了。

▲利用鼻塞剥夺嗅觉后，小鼠的胶质瘤得到了抑制（图片来源：参考资料[1]）

到这里，嗅觉调控恶性胶质瘤发生的结论已经足够清晰。研究团队的下一步，转向寻找其中的分子机制。这时，刚刚两侧鼻孔的对照实验恰好提供了研究材料。研究团队分别对两侧嗅球进行了转录组研究，对比发现了多个在嗅觉剥夺一侧的嗅球中表达下调的基因。通过进一步筛选，他们将目标锁定为胰岛素样生长因子1（IGF1）。

研究指出，IGF1主要在僧帽/簇状细胞中表达，而人为敲除Igf1基因后，即使嗅觉感觉神经元被激活，由于下游的IGF1信号通路被阻断，嗅觉促进肿瘤发生的作用也不复存在。因此，IGF1是调控胶质瘤发生的关键信号，同时也有望成为胶质瘤的治疗靶点。

刘冲教授指出，结合此前的工作，“我们认为IGF1-IGF1受体信号通路将是胶质瘤预防和治疗的关键靶点。我们将进一步研究，阻断IGF1或IGF1R对于胶质瘤治疗的临床潜力。”

封面图来源：123RF

参考资料：

[1] Chen, P., Wang, W., Liu, R. et al. Olfactory sensory experience regulates gliomagenesis via neuronal IGF1. Nature 606, 550–556 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04719-9

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责任编辑：肿瘤资讯-Kate
排版编辑：肿瘤资讯-Kate

2022年09月25日

董鑫

徐州市中医院 | 肿瘤科

肿瘤主要分布在嗅觉环路相关的区域，因此我们猜测嗅觉感知与胶质瘤发生相关。

2022年09月13日

李洪滨

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 | 肿瘤内科

嗅觉致癌自然解惑

2022年09月02日

赵辰光

齐河县人民医院 | 肿瘤科

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