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【2022 南北汇】贺敏教授:中国自主研发TKI药物-吡咯替尼在HER2阳性新辅助治疗领域大显身手

2022年07月18日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

随着新辅助治疗实践的不断进展,治疗的目标正从传统的以局部治疗需求为导向转变为以全身治疗需求为导向,获得药敏信息以及指导后续方案调整俨然成为了新辅助治疗新的主题,除了必选人群(降期、保乳、保腋窝)外,还有对于治疗敏感的亚型如TNBC或HER2阳性乳腺癌,一直是新辅助治疗探索的焦点。复旦大学附属肿瘤医院的贺敏教授就探索HER2阳性新辅助治疗方案——PHEDRA研究进行了汇报交流,【肿瘤资讯】特此报道,供大家学习参考。

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双靶时代新机遇

随着抗HER2药物的不断升级更迭,为早期HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗方案提供了更多更优的选择。从NOAH研究到最新的BERENICE研究,从无靶到如今的以曲妥珠单抗和帕妥珠单抗为基础的“双靶”时代,多元化的新辅助治疗方案给患者和临床工作者们带来了更多选择,也使越来越多的患者获益更好的预后及生存。尽管如此,抗HER2药物依然面对着诸多挑战如化疗方案、周期数、应用人群的差异对治疗疗效都会产生不同的影响,并非所有HER2阳性乳腺癌都对曲妥珠单抗治疗敏感,部分人群还会存在曲妥珠单抗原发及继发耐药的情况,而不同通路之间又会因为交互作用产生影响导致疗效不佳的问题,以上这些问题仍需不断地探索。

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在抗HER2药物的探索中,我国自主研发的第二代多靶点TKI药物吡咯替尼表现突出,其能够更全面地抑制HER2通路,并在一定程度上逆转大分子单抗的耐药,在临床前研究中已显现出强大的抗肿瘤效果,如在晚期HER2阳性乳腺癌中,PHENIX研究和PHOEBE研究便证实了吡咯替尼相较于卡培他滨和拉帕替尼,能够显著延长患者OS,已成为二线治疗首选。

基于以上背景,PHEDRA研究采用了大分子单抗(曲妥珠单抗)联合小分子TKI药物(吡咯替尼)的大小“双靶”方案。

在这项由中国复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授团队牵头的随机、双盲、多中心、3期PHEDRA研究中,研究团队比较了吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛与安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛用于HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌在新辅助治疗方案的疗效和安全性。主要终点为IRC评估的总pCR率(tpCR,[ypT0/is,ypN0]),次要终点为EFS、ORR、DFS及安全性终点。

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研究入组了初治HER2阳性早期或局部晚期BC(T2-3 N0-3,M0)患者共355例,随机1:1分配为吡咯替尼组和安慰剂组(吡咯替尼组,n=178;安慰剂组,n=177),基线人口统计学特征和疾病特征平衡,其中各组约30%的患者分期为Ⅲ期,超过70%的患者淋巴结状态为阳性,两组分别接受4个周期新辅助治疗。

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tpCR率媲美HP双靶方案

研究显示IRC评估的吡咯替尼组tpCR率为41.0%(73/178),安慰剂组为22.0%(39/177)(差异,19.0% [95% CI,9.5%-28.4%],单侧P<0.0001)。当地病理中心评估的tpCR率在吡咯替尼组和安慰剂组分别为44.4%(79/178)和24.3%(43/177)。次要研究终点的ORR在吡咯替尼组的表现也要优于安慰剂组为91.6%(95% CI ,86.6%-94.8%,P=0.0037)。安全性方面,吡咯替尼组≥3级不良事件(AEs)发生率为71.3%(127/178),安慰剂组为37.3%(66/177)。最常见≥3级AEs(每组均有≥5%患者)包括腹泻(79/178[44.4%]和9/177[5.1%])白细胞减少(29/178[16.3%]和24/177[13.6%]),呕吐(23/178 [12.9%]和2/177[1.1%]),随着治疗周期的增加,腹泻的发生率和严重程度均呈下降,在使用了长效抗腹泻药物洛哌丁胺后,腹泻可得到及时纠正。此外,长效G-CSF(粒细胞集落刺激因子)初级预防应用可以有效减少FN(发热性中性粒细胞减少)的发生。

PHEDRA研究证明了TKI药物在HER2+BC新辅助治疗领域的潜力,对临床实践具有非同凡响的意义(H+TKI方案已于2022年5月NAPM获批),将为中国HER2阳性新辅助治疗患者带来更多的选择。与以往新辅助治疗的临床研究(PEONY研究和NeoSphere研究的tpCR率均为39%~40%)相比,PHEDRA研究中患者的基线情况有所不同。 PHEDRA研究针对中国的HER2+BC患者,入组的人群分期较晚(各组约30%的患者分期为Ⅲ期)。在 PHEDRA 研究中,12.4% 的患者肿瘤直径 > 5 cm,77% 的患者淋巴结阳性。在基线更差的情况下,PHEDRA研究获得了不俗的pCR率,足以体现对分期较晚、淋巴结阳性的这部分患者,选择吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛的有效性更高。

HER2阳性乳腺癌新辅助治疗未来探索方向

对于HER2+BC患者来说,双靶点治疗是新辅助治疗的标准方案,TKI新药物的应用丰富了临床治疗策略选择的多样性,进一步提高了这类患者的pCR率。而与此同时,HER2阳性乳腺癌仍需不断优化新辅助治疗策略。首先,对于肿瘤较大、晚期的患者,优先考虑进行新辅助治疗,来达到保乳和腋窝的目的;对于未达到 pCR 的患者,需要术后的强化治疗来改善其预后。其次,对于使用双靶治疗新辅助2、4周期疗效不佳的患者,经过评估后,也可选择“曲妥珠单抗+吡咯替尼”这一不同机制的治疗方案,特别是对新辅助标准方案耐药的患者,结合不同机制的药物以及个体化治疗方案应用,将有望进一步提高疗效,未来值得更加深入的探索。

除此之外,新辅助和辅助的互动,如新辅助治疗后辅助治疗药物选择,基于KATHERINE 研究,在新辅助治疗使用曲妥珠单抗未达到 pCR 的患者,术后辅助治疗使用T-DM1 可以进一步改善预后,但目前为止并无T-DM1优于HP 双靶向治疗的阳性结果,以及考虑到T-DM1药物可及性,其疗效及安全性仍有待考察。预测因子的探索也是更广阔的领域,ctDNA在激素受体阳性乳腺癌领域初露锋芒,我们也期待未来在HER2阳性乳腺癌领域也有更多的疗效预测指标能够出现。

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参考文献

Jiong Wu, Zhenzhen Liu, Hongjian Yang, Jinhai Tang, Kun Wang, Yunjiang Liu, Haibo Wang, Peifen Fu, Shuqun Zhang, Qiang Liu, Zefei Jiang, Shusen Wang, Jian Huang, Chuan Wang, Shu Wang, Yongsheng Wang, Linlin Zhen, Xiaoyu Zhu, Fei Wu, Tao Zhang, Jianjun Zou. Pyrotinib in combination with trastuzumab and docetaxel as neoadjuvant treatment for HER2-positive early or locally advanced breast cancer (PHEDRA): A randomized, double-blind, multicenter, phase 3 study [abstract]. In: Proceedings of the 2021 San Antonio Breast Cancer Symposium; 2021 Dec 7-10; San Antonio, TX. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2022;82(4 Suppl):Abstract nr PD8-08.



责任编辑:肿瘤资讯-Joe
排版编辑:肿瘤资讯-Luka



评论
2022年07月26日
李双佐
新兴县人民医院 | 肿瘤内科
在淋巴结阳性的HER2+乳腺癌更标准的新辅助是HP,如果对照组是TPH会更有说服力吧。