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【35under35】齐峰医生:拨云见日的肝癌分子靶向与免疫治疗之路

2022年07月28日
作者:齐峰
医院:上海交通大学医学院附属瑞金医院  

   

               
齐峰
医学博士、住院医师

上海交通大学医学院附属瑞金医院 肿瘤科
复旦大学附属中山医院肝癌研究所 医学博士
主要开展肝胆胰等肿瘤相关的临床和基础研究
参与多项国自然
中国抗癌委员会肿瘤精准治疗专业委员会会员
已发表一作/共一SCI文章13篇,累计影响因子80分
研究成果在圣安东尼奥乳腺癌大会(SABCS)壁报展示
致力于医学科普推广,相关科普作品多次荣登同类书籍销量榜首
参与编写《新冠疫情期间实体肿瘤患者防护和诊治管理相关问题的中国专家共识(2022版)》

肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是癌症相关死亡的第四大原因,在世界范围内发病率不断上升。随着医疗的发展,肝癌治疗领域发展也十分迅速,尤其是分子靶向药物和免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors, ICIs)应用于临床。ICIs治疗广泛应用于各种实体瘤的治疗,包括其中包括针对T细胞上细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (T cell protein cytotoxic T lymphocyte antigen 4,CTLA-4)的抗体,如伊匹木单克隆抗体(Ipilimumab)、曲美木单克隆抗体(Tremelimumab)等,抑制程序性细胞死亡受体1 (Programmed cell death protein-1,PD-1)的抗体,如纳武利尤单克隆抗体(Nivolumbab)、帕博利珠单克隆抗体(Pembrolizumab)、信迪利单克隆抗体(Sintilimab), 以及抑制细胞程序性死亡-配体1(Programmed cell death ligand-1,PD-L1)的抗体,如度伐利尤单克隆抗体(Durvalumab)、阿替利珠单克隆抗体(Atezolizumab)等。但是单一的ICIs对患者生存率改善不明显,有效率较低,故可以考虑一些联合策略[1]。

ICIs治疗与靶向药物、化疗药物、局部治疗的联合方案用于肝癌治疗的研究也在不断地探索之中。目前多项临床研究证实,抗血管生成治疗可以改善肿瘤的微环境,增强PD-1/PD-L1抑制剂抗肿瘤的敏感度,抗血管生成联合免疫治疗可以取得协同抗肿瘤效果。ICIs联合大分子抗血管生成药物,包括贝伐珠单克隆抗体(Bevacizumab)或生物类似物,一线治疗晚期肝癌,已经有两项Ⅲ期研究(IMbrave150,ORIENT 32)取得成功[2, 3]。阿替利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体(T+A方案)、信迪利单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体类似物(双达方案)已被写进《原发性肝癌诊疗指南(2022年版)》[4]。T+A方案被批准用于既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝癌病人,IMbrave150 全球多中心Ⅲ期研究结果显示,阿替利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体的中位生存时间和无进展生存期较索拉非尼(Sorafenib)组均有明显延长,死亡风险降低34%,疾病进展风险降低35%。重要的是,在联合治疗组中,与健康相关的生活质量也得到了显著的保护,联合用药组生活质量恶化的中位时间更长[2]。双达方案已在我国被批准用于既往未接受过系统抗肿瘤治疗的不可切除或转移性肝癌的一线治疗。ORIENT32 全国多中心Ⅲ期研究结果显示,信迪利单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体类似物组疗效显著优于索拉非尼组,与索拉非尼组相比,联合治疗组死亡风险下降43%,疾病进展风险下降44%,且联合方案安全性较好[3]。另外,联合小分子抗血管生成药物有多项临床研究正在开展之中,这些研究包括且不限于:卡瑞利珠单克隆抗体(Camrelizumab)联合阿帕替尼(Apatinib)Ⅲ期临床研究(SHR-1210-Ⅲ-310),仑伐替尼(Lenvatinid)联合帕博利珠单克隆抗体Ⅲ期临床研究(LEAP002),仑伐替尼联合纳武利尤单克隆抗体Ⅰb 期临床研究(Study 117),诺法津利单克隆抗体(Nofazinlimab,CS1003)联合仑伐替尼Ⅲ期临床研究(CS1003-305),特瑞普利单克隆抗体(Toripalimab)联合仑伐替尼Ⅲ期临床研究等[4]。

除此之外,肝癌的双免疫时代也已经开启,免疫检查点抑制双联合的临床研究也在开展中,如度伐利尤单克隆抗体联合曲美木单克隆抗体Ⅲ期临床研究(HIMALAYA),信迪利单克隆抗体联合IBI310(抗CTLA-4单克隆抗体)Ⅲ期临床研究等[4]。美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准伊匹木单克隆抗体联合纳武利尤单克隆抗体(O+Y方案)用于既往索拉非尼治疗后进展或无法耐受索拉非尼的肝癌病人。临床试验结果表明,O+Y方案治疗既往接受过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌组后,疗效最好的一组患者的中位总生存期为22.8个月,24个月总生存率为48%,30个月总生存率高达44%。虽然取得了不错的效果,但是3-4级治疗相关不良反应(Treatment-related adverse events,TRAE)发生率增高[5]。度伐利尤单克隆抗体联合曲美木单克隆抗体I/II期临床研究(HIMALAYA)结果显示,与索拉非尼相比,联合免疫治疗显著延长了患者的中位总生存期,分别为16.4月和13.8月[6]。除了针对PD-1、PD-L1、CTLA-4这些免疫检查点的抑制剂,正在进行的涉及新型ICIs的临床试验,包括靶向淋巴细胞激活基因3(Lymphocyte activating gene 3,LAG-3)、具有免疫球蛋白和ITIM结构域的T细胞免疫受体(T cell immunoreceptor with immunoglobulin and ITIM domain,TIGIT)的ICIs在肝癌中的应用值得期待[7, 8]。

肝癌的靶向联合免疫治疗、双免疫治疗为肝癌治疗提供了新策略,但对于肝癌患者最佳的治疗方案仍有待进一步研究,特别是确定对靶向药物敏感的肝癌患者人群,并明确患者是否对ICIs可能耐药,是肝癌精准治疗提高疗效并改善患者预后的前提。另外,目前已有的治疗方案对肝癌患者预后的改善依然有限,治疗相关不良反应和昂贵的免疫治疗费用亟需解决,因此我们期待有新的治疗方式能够克服这些问题。

这里,我们提出一种三联用药治疗肝癌的新方式,即沙利度胺(Thalidomide,THA)、斑蝥素(Cantharidin,CAN)、卡莫氟(Carmofur,CAR)这三种药物。沙利度胺具有镇静、止吐,抑制血管生成,免疫调节和抗炎的作用。其中沙利度胺抗血管生成的药理作用可以发挥抑制肿瘤的作用,肿瘤内部在肿瘤持续生长过程中发生缺氧,使血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)的表达增加,促进肿瘤边缘部位形成新的血管,而沙利度胺可显著减少人血清中VEGF的水平[9],我们推测沙利度胺在VEGF信号通路中通过抑制VEGF表达发挥抗血管生成从而治疗肝癌的作用。且有文献报道,沙利度胺在临床上联合索拉非尼、肝介入化疗对原发性肝癌有效[10]。斑蝥素,是昆虫斑蝥的提取物,具有抑制蛋白磷酸化酶2A(PP2A)、抑制细胞迁移和侵袭、促进细胞凋亡等抗肿瘤作用[11]。也有研究证实,斑蝥素联合抗血管生成药物可增强抗胰腺癌作用[12]。化疗药物卡莫氟,可以在体内缓慢释放5-氟尿嘧啶(5-FU),抑制DNA及RNA合成或干扰其功能,从而对多种肿瘤具有抑制作用[13, 14]。临床上对胃癌、结直肠癌及乳腺癌有一定疗效,尤以结直肠癌的有效率较为突出[15],在肝癌中的应用有待进一步研究。由此我们推测斑蝥素通过影响PD-1/PD-L1调节抗肿瘤免疫,联合具有靶向药物沙利度胺与化疗药物卡莫氟很可能可以提高治疗肝癌的疗效,从而改善患者的预后,并且前期在临床中的应用结果也提示了三联药物治疗肝癌的显著效果,因此进一步验证三联药物对肝癌的抑制作用,并深入探究三联药物抑制肝癌的具体作用机制对提出一种新的免疫联合治疗方案有重大临床与科学意义。


参考文献

1.            Greten, T.F., et al., Targeted and Immune-Based Therapies for Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterology, 2019. 156(2): p. 510-524.

2.            Galle, P.R., et al., Patient-reported outcomes with atezolizumab plus bevacizumab versus sorafenib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (IMbrave150): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2021. 22(7): p. 991-1001.

3.            Ren, Z., et al., Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENT-32): a randomised, open-label, phase 2-3 study. Lancet Oncol, 2021. 22(7): p. 977-990.

4.            原发性肝癌诊疗指南(2022年版). 肿瘤综合治疗电子杂志, 2022. 8(02): p. 16-53.

5.            Yau, T., et al., Efficacy and Safety of Nivolumab Plus Ipilimumab in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma Previously Treated With Sorafenib: The CheckMate 040 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol, 2020. 6(11): p. e204564.

6.            Kelley, R.K., et al., Safety, Efficacy, and Pharmacodynamics of Tremelimumab Plus Durvalumab for Patients With Unresectable Hepatocellular Carcinoma: Randomized Expansion of a Phase I/II Study. J Clin Oncol, 2021. 39(27): p. 2991-3001.

7.            Kraehenbuehl, L., et al., Enhancing immunotherapy in cancer by targeting emerging immunomodulatory pathways. Nat Rev Clin Oncol, 2022. 19(1): p. 37-50.

8.            Guo, M., et al., Expression and clinical significance of LAG-3, FGL1, PD-L1 and CD8(+)T cells in hepatocellular carcinoma using multiplex quantitative analysis. J Transl Med, 2020. 18(1): p. 306.

9.            Eleutherakis-Papaiakovou, V., A. Bamias, and M.A. Dimopoulos, Thalidomide in cancer medicine. Ann Oncol, 2004. 15(8): p. 1151-60.

10.          陆可, 潘万能, and 张清华, 索拉非尼、沙利度胺联合肝动脉介入化疗对原发性肝癌的影响. 浙江实用医学, 2019. 24(02): p. 104-106.

11.          Wang, G., J. Dong, and L. Deng, Overview of Cantharidin and its Analogues. Curr Med Chem, 2018. 25(17): p. 2034-2044.

12.          Xu, M.D., et al., The combination of cantharidin and antiangiogenic therapeutics presents additive antitumor effects against pancreatic cancer. Oncogenesis, 2018. 7(11): p. 94.

13.          Longley, D.B., D.P. Harkin, and P.G. Johnston, 5-fluorouracil: mechanisms of action and clinical strategies. Nat Rev Cancer, 2003. 3(5): p. 330-8.

14.          Jin, Z., et al., Structural basis for the inhibition of SARS-CoV-2 main protease by antineoplastic drug carmofur. Nat Struct Mol Biol, 2020. 27(6): p. 529-532.

15.          Vodenkova, S., et al., 5-fluorouracil and other fluoropyrimidines in colorectal cancer: Past, present and future. Pharmacol Ther, 2020. 206: p. 107447.