中国人民解放军空军军医大学西京医院 肿瘤科 主治医师，讲师
空军军医大学临床医学博士
中国康复医学会修复重建外科专业委员会骨肿瘤学组委员
陕西省抗癌协会肿瘤综合治疗委员会
陕西省抗癌协会肿瘤康复专业委员会委员
《中国修复重建外科杂志》青年编委
主持国家自然科学基金青年项目1项，参与多项国家课题研究
近五年以第一或通讯作者发表SCI论文10篇，总影响因子40.1（其中JCR1区3篇），以第一作者发表中文核心期刊论文7篇
获国家发明专利2项
研究成果多次在ASCO、CSCO、CCO、CAOS、COA等国内外会议发言或Poster交流
主要研究方向：骨与软组织肿瘤的基础研究及临床诊疗
骨肉瘤是最常见的恶性骨肿瘤之一，好发于儿童和青少年，中位发病年龄为20岁。新辅助化疗-外科手术-术后辅助化疗的模式实质性地提高了原发性骨肉瘤的保肢率，延长了患者的生存时间和生活质量。然而，对于复发、转移或化疗效果不佳的难治性骨肉瘤患者，目前缺乏相应的治疗手段，这些患者预后极差。近年来，随着骨肉瘤基础研究的逐步深入，分子靶向治疗进展迅速，为一线治疗失败的骨肉瘤患者带来了新的希望。本文关注于骨肉瘤的抗血管TKI（酪氨酸激酶抑制剂）药物治疗，对近年来的研究证据进行总结和梳理，并浅谈个人观点。
1. 回溯过去：复发、转移性骨肉瘤的治疗面临临床困境
骨肉瘤患者的5年生存率在20世纪50年代仅为20%，随着化疗的引入显著提高了患者的生存率。20世纪80年代建立了以外科手术和化疗未核心的骨肉瘤标准治疗模式，使60%以上的骨肉瘤患者得以长期存活。但近30年来，骨肉瘤治疗的进展较为缓慢，尤其对于复发、转移性骨肉瘤以及初始化疗无应答的难治性骨肉瘤，尚未建立能够显著改善患者生存的方法。多项Ⅱ-Ⅲ期临床试验结果显示，复发、转移骨肉瘤患者经系统治疗后4个月无进展生存率仅为12%[1]。
复发、转移性骨肉瘤的治疗取决于转移的数量、肿瘤可切除性、术前化疗疗效以及无病间隔期。骨肉瘤化疗主要基于MAP方案（大剂量甲氨喋呤、多柔比星、顺铂），该方案诞生于几十年前，并未基于严格设计的大样本临床试验。虽然MAP在原发骨肉瘤中获得了70%的5年生存率，但作为一线方案应用于转移性骨肉瘤患者，仅有10%-40%的患者可获得5年以上的生存。
骨肉瘤的二线治疗目前缺乏总体生存明显获益的治疗方案，在一线治疗失败后，参加临床试验或能带来新的治疗机会。二线药物选择的循证医学证据力度较弱，且疗效有限。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）推荐依托泊苷用于复发/难治性骨肉瘤的化疗。美国NCCN指南建议在复发、转移或难治性骨肉瘤二线治疗中应用大剂量异环磷酰胺±依托泊苷的方案。在Ⅱ/Ⅲ期临床试验中，大剂量异环磷酰胺+依托泊苷（IFO3.5g/m2 d1-5+VP16000mg/m2 d1-5 q3w）治疗初治转移性骨肉瘤的ORR达到59%±8%，然而，超过80% 的患者出现了Ⅳ度骨髓抑制[2]。异环磷酰胺、卡铂联合依托泊苷（ICE方案）的Ⅱ期研究中，ORR为36%, 但Ⅲ-IV级血液学毒性发生率为100%，因其不良反应严重，需谨慎选择[3]。
其他化疗药物也被研究用于晚期骨肉瘤的治疗，以期在保证疗效的前提下减低毒性反应。如一项Ⅱ期试验评估了培美曲塞作为单一药物对32例转移性骨肉瘤患者的疗效。队列中仅1例患者疗效达到部分缓解（PR），患者中位生存时间（mPFS）仅为5.5个月[4]。另一项Ⅱ期临床试验纳入了28例初诊的转移性骨肉瘤患者，采用拓扑异构酶I特异性抑制剂拓扑替康诱导化疗，虽然耐受性良好，但疗效不佳，治疗期仅观测到1例患者达到PR[5]。吉西他滨±多西他赛的方案也被CSCO指南推荐为骨肉瘤肺转移患者的二线药物选择，但临床试验结果疗效不一，疾病控制率（DCR）为9.6%-67%[6]。
小结：自骨肉瘤标准化疗（多柔比星/甲氨喋呤/顺铂/异环磷酰胺）建立以来，骨肉瘤的治疗进入了临床瓶颈期，近30年尚未有明显突破。尤其对于复发、转移以及难治性的晚期骨肉瘤患者，目前并无标准方案可供参考。尽管以MAP为基础的化疗仍是晚期一线的推荐，但患者生存获益有限。其他化疗药物以及联合化疗方案仅显示出适度的疗效，亦或其毒性反应难以耐受。对于复发、转移或难治性的骨肉瘤，目前缺乏有力的循证医学证据支持，面临着临床困境，亟需新的优效疗法诞生。
2. 立足现在：抗血管TKI靶向药物为骨肉瘤的治疗带来新突破
酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TKs) 是细胞信号传递过程中的重要因子, 与细胞生长、分化、血管生成、肿瘤增殖等密切相关，其异常活化可以导致肿瘤的发生。根据TKs是否存在细胞膜受体，可将其分为受体型和非受体型。受体型酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs）的胞外区是结合配体结构域，这些配体包括血管内皮生成因子（VEGF）、血小板生长因子（PDGF）、人表皮生长因子（EGF）等。
图1 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）影响肿瘤细胞增殖、血管生成、免疫浸润等多种信号途径（图片参考[7]）
骨肉瘤血运丰富，其生长、侵袭、浸润、转移均依赖于肿瘤新生血管的形成，根据各种促血管生成因子的作用靶点及信号通路采取抗血管生成靶向治疗，能够有效抑制骨肉瘤的恶性生物学行为。近年来，多项研究已表明骨肉瘤肿瘤组织存在以VEGFR为代表的多种RTKs的高表达，为骨肉瘤的TKIs靶向治疗提供了理论依据。研究同时表明VEGFR的过表达与肿瘤恶性进展以及患者的不良预后正相关，因此针对VEGF-VEGFR关键通路的抗血管生成治疗成为了研究热点之一。近年来，小分子多靶点抗血管TKI药物在骨肉瘤的治疗中引起了广泛关注，显示出富有前景的临床疗效。
索拉非尼（Sorafenib）是唯一一个在2020年以前被NCCN指南推荐的可作为骨肉瘤二线治疗的靶向药物，也是首个在骨肉瘤患者中显示有效的靶向治疗药物，它能够同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括VEGFR-2、VEGFR-3、RAF激酶、PDGFR-β、KIT和FLT-3。意大利肉瘤协作组的一项Ⅱ期临床研究采用索拉非尼治疗一线失败的复发及不可切除的骨肉瘤患者，mPFS为4个月，中位生存（mOS）为7个月，临床获益率（CBR）为29%，DCR达到49%，17%的患者临床获益时间超过6个月[8]。进一步的研究采用索拉非尼联合mTOR抑制剂依维莫司（索拉非尼500mg/d+依维莫司5mg/d）二线治疗化疗失败的骨肉瘤患者, 6个月PFS 45%，mPFS达5个月，mOS达11个月。索拉非尼联合依维莫司表现出了较单药索拉非尼更优的疗效，但是26例（66%）患者因为毒副作用需要减量或暂停用药[9]。
两项随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验探讨了瑞戈非尼（Regorafenib）在晚期骨肉瘤患者中的有效性和安全性。Duffaud F等的研究（REGBONE）结果显示瑞戈非尼对比安慰剂组的8周PFS率为65% vs.0，达到了主要研究终点，瑞戈非尼治疗的mPFS和mOS分别达到4.1和11.3个月，而安慰剂组仅为1月和5.9个月[10]。 Davis LE等人同时期开展的SARC024研究结果显示瑞戈非尼对比安慰剂的mPFS为3.55月vs.1.71月（HR 0.42,P=0.017）；8周PFS率79%vs.25%，16周PFS率44.4%vs.10%，差异均具有统计学意义[11]。上述的两项研究证实了瑞戈非尼在复发、难治性骨肉瘤中的良好治疗效果，因此在NCCN指南2020年v1.0版将瑞戈非尼推荐为骨肉瘤二线治疗的首选靶向药物（Ⅰ类证据）
培唑帕尼（Pazopanib）是第一个用于非胃肠间质瘤和非脂肪细胞软组织肉瘤的口服靶向药物。通过抑制VEGFR1-3、PDGFRα/β、FGFR1/3、c-Kit、c-Fms通路受体的配体诱导的自身磷酸化，抑制肿瘤血管生成信号通路传导。在一项观察性研究中，培唑帕尼治疗转移性骨肉瘤的ORR为66.7%，mPFS为6个月，mOS 为7个月[12]。一项Ⅱ 期临床试验采用培唑帕尼联合拓扑替康对转移性和不可切除的骨与软组织肉瘤进行治疗，其中包含28例的骨肉瘤患者队列，结果显示该联合方案的mPFS为4.8个月，mOS为11.1个月，临床获益率达79%[13]。
乐伐替尼（Lenvatinib）通过抑制VEGF1-3、FGFR1-3、KIT、PDGFα和RET的活性抑制血管生成。Gaspar N等报道了一项乐伐替尼单药治疗复发和难治性骨肉瘤的数据，结果mPFS为3月，mOS为10个月，4月PFS率37.8%，DCR 51.60%[14]。乐伐替尼单药的数据略优于Grignani G等人2012年报道的索拉非尼单药的数据[8]。另一项研究显示卡博替尼（Cabozantinib）具有更好的疗效，mPFS 达到6.7 个月，DCR达 79%，但是该研究并未限定治疗的线数，其优效的结果可能来源于晚期患者的一线治疗[15]。
我国自主研发的小分子抗血管生成TKIs在复发、转移、难治性骨肉瘤的治疗中也取得了新进展。阿帕替尼（Apatinib）单药治疗经化疗进展的晚期骨肉瘤，mPFS和mOS分别4.5个月和9.87个月，获得了43.24%的疾病客观缓解（ORR），其疗效不劣于索拉非尼和瑞戈非尼[16]。另一项单臂Ⅱ 期临床研究在阿帕替尼的基础上联合卡瑞丽株单抗（PD-1抑制剂）治疗，虽然mPFS和mOS较阿帕替尼单药略有提升（6.2个月，11.3个月），但ORR不及单药阿帕替尼[17]。
安罗替尼（Anlotinib）是另一种我国研发的抗血管生成抑制剂，可以强效抑制VEGFR2/3、FGFFR 1-4、PDGFα/β、c-Kit、Ret等多个靶点，现已被批准用于软组织肉瘤的二线治疗。在一项纳入了29例复发/转移骨肉瘤患者的Ⅱ期临床研究中，安罗替尼单药治疗可获得4.8个月的mPFS，DCR达到75.86%，显示出良好的抗肿瘤效果[18]。
其他小分子抗血管TKI药物，如舒尼替尼（Sunitinib）、阿昔替尼（Axitinib）、呋喹替尼（Fruquintinib）等在骨肉瘤中尚缺乏Ⅱ-Ⅲ期临床研究的数据，尚待进一步深入。
基于目前的研究证据，尚不能回答哪一种药物更优或更适合于复发、转移以及难治性骨肉瘤的治疗。各种抗血管TKIs之间缺乏严格设计的头对头临床研究。为了更好地对抗血管TKI药物在晚期骨肉瘤中的疗效进行全面评估，我们开展了一项系统回顾及meta分析，结果展示如图2。抗血管TKI单药治疗晚期骨肉瘤患者的mPFS为3-8.7个月，mOS为7-16.3个月，合并ORR为12.49%（95%CI 7.8%-19.99%），合并DCR为66.35%（58.96%-74.7%）。
图2 抗血管TKI药物Ⅱ期临床研究证据的meta分析
小结：不同于化疗杀敌一千、自损八百的地毯式杀伤作用，抗血管小分子TKIs具有副作用小和耐受性好的特点。对于复发、转移的晚期骨肉瘤患者，索拉非尼、瑞戈非尼以及我国的阿帕替尼和安罗替尼等抗血管生成TKI药物已在多项临床研究中显示出不错的疗效和安全性，相信随着更多临床试验的加入，在靶向治疗领域，骨肉瘤患者的选择将越来越多。
3. 展望未来：抗血管TKI药物联合治疗前景可期
研究人员已开始考虑如何将抗血管TKIs与其他药物结合以增强其在骨肉瘤治疗中的抗肿瘤活性。Lancet oncology期刊报道了一项多中心开放标签的I/Ⅱ期临床研究（NCT02432274），35例复发或难治性的骨肉瘤患者接受了乐伐替尼（11mg/m2 或14mg/m2）联合化疗（依托泊苷ETP+异环磷酰胺IFM）的治疗，mPFS达到8.7个月，mOS 达16.3个月，对比乐伐替尼单药治疗的数据（mPFS 3个月，mOS10个月）具有明显优势[19]。TKI靶向药物在临床前模型中可逆转化疗药物耐药，促进肿瘤血管正常化，从而增强化疗对肿瘤细胞的杀伤活性。然而，TKIs联合化疗带来的毒性增加也不容忽视。与常规化疗相比，TKIs的不良反应相对比较温和，能够为大多数晚期骨肉瘤患者接受。但TKIs联合化疗则可能出现严重的不良反应。在乐伐替尼联合ETP和IFM的临床研究中，几乎所有患者均出现不同程度的毒性反应[19]。3-4级贫血、血小板减少、以及粒细胞减少的发生率超过了50%。同样，索拉非尼联合mTOR抑制剂依维莫司的研究中，66%的患者因毒性需要剂量调整或中断治疗[9]。因此就目前的研究证据而言，仍需探索高效且低毒的TKIs联合治疗方案。
随着免疫治疗的迅速兴起，产生了一些骨肉瘤免疫治疗的临床证据。对骨肉瘤免疫微环境（TME）的分析表明骨肉瘤中淋巴细胞浸润的水平相对较高，使免疫治疗成为了其候选疗法之一。骨肉瘤肺转移的患者，程序性细胞死亡蛋白-1配体（PD-L1）的表达显著增高，提示免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗骨肉瘤有效。Science期刊报道了一项前瞻性研究评估了PD-1抑制剂治疗86例dMMR的晚期恶性实体肿瘤的患者，研究队列包含了骨肉瘤患者，PD-1抑制剂治疗的ORR达到53%[20]。然而，在另一项研究（SARC028）中，PD-1抑制剂治疗骨肉瘤的ORR 仅为5%[21]。相对于肺癌等实体肿瘤，免疫治疗在骨肉瘤中的应用尚处于探索阶段，目前在国内仅有帕博利株单抗（Pembrolizumab）作为Ⅱ级推荐被用于MSI-H/dMMR阳性的不可切除或转移性骨肉瘤的二线治疗。
抗血管生成药物和免疫治疗之间的协同作用已被大家广为认知，即：抗血管生成药物通过诱导血管正常化和/或降低免疫抑制，增强效应免疫细胞的浸润。抗血管药物可对肿瘤TME重塑促进ICIs在肿瘤治疗中发挥最大效用，显著延缓肿瘤进展，延长患者生存。Impower150研究为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗建立了一种抗血管生成联合免疫治疗的新范式，为患者提供了又一优效选择[22]。帕博利株单抗联合仑伐替尼的可乐组合，也在肝癌、胃癌、子宫内膜癌、黑色素瘤的临床研究中取得了令人瞩目的成绩。可以肯定的是，抗血管生成联合免疫治疗会给部分患者带来1+1>2的获益。抗血管生成TKIs与免疫治疗的联合也在骨肉瘤中开展着相应的临床研究。Xie L等采用阿帕替尼联合卡瑞丽株单抗对43例经化疗进展的骨肉瘤患者进行治疗，ORR达到20.9%，mPFS为6.2个月，4月PFS率达到66.3%，且毒性反应多可耐受[17]。目前，抗血管TKI靶向药物联合免疫治疗在骨肉瘤中临床数据有限，尚待进一步深入。
小结：联合治疗有望进一步提升抗血管TKIs的临床疗效。抗血管生成与化疗、以及免疫治疗的联合可发挥协同抗肿瘤效应。联合治疗在获得更优疗效的同时，带来的是毒性反应增加的风险。随着更多经严格设计的临床研究的加入，相信建立在循证证据基础上的抗血管TKIs联合治疗将为复发、转移或难治性骨肉瘤患者提供更优选择。
总结：山穷水尽疑无路，柳暗花明又一村
以化疗和外科手术为核心的骨肉瘤传统治疗自建立至今已停滞超过30年，复发、转移或难治性骨肉瘤患者生存期短，且从传统治疗中获益有限。多靶点抗血管TKI药物为晚期骨肉瘤的治疗打开了新的突破口，但仍有诸多问题亟待解决，比如各种抗血管TKIs孰优孰劣？如何进一步提高抗血管TKIs疗效？TKIs耐药后的治疗如何考虑？ 抗血管TKI药物的联合治疗无疑是未来发展的道路，随着越来越多临床证据的加入，相信复发、转移以及难治性骨肉瘤的治疗也终将柳暗花明，实现患者治疗获益的最大化。
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