主治医师，博士
以第一/共一/共同通讯作者发表9篇SCI，累计总影响因子60，包括：Clin Cancer Res, Cancer Commun, Cell Death Dis等杂志
主持省市级科研基金2项，参与国自然科学基金面上项目多项
作为sub-I负责及参与中山大学5010临床研究、白求恩·泌尿肿瘤专项研究等多项临床研究
多次在国内及国际会议展示研究成果，包括2017年新加坡泌尿外科年会（UroFair），2018年国际泌尿外科年会（SIU）
广东省抗癌协会泌尿生殖系肿瘤专业第一届青年委员会委员
广东省中西结合学会泌尿外科分会第三届委员
广东省泌尿生殖协会泌尿微创学分会第三届委员及秘书
中山大学肿瘤防治中心住院医师规范化培训优秀教学秘书
中山大学优秀毕业生
一、背景介绍
膀胱尿路上皮癌是泌尿系最常见的恶性肿瘤之一，发病率呈逐年上升趋势。临床上将膀胱尿路上皮癌分为肌层浸润性和非肌层浸润性两大类。初诊膀胱患者中70-80%为非肌层浸润性肿瘤，20-30%为肌层浸润性肿瘤。在非肌层浸润性肿瘤中根据肿瘤细胞的分化程度和复发风险，又分为高危、中危和低危三组。高危组患者经保留膀胱手术（经尿道膀胱肿瘤电切（TURBT）或膀胱部分切除术）和膀胱灌注治疗后容易复发和进展为肌层浸润性肿瘤，术后1年内复发率和进展率分别为61%和17%，5年内复发率为78%，而进展率则高达45%1。
膀胱内灌注免疫制剂卡介苗（BCG）能够预防非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）术后复发和进展，为中高危NMIBC患者术后的一线治疗方案。然而治疗后仍有约40%患者肿瘤复发，30%患者肿瘤进展2-3，研究者称之为BCG治疗失败。BCG治疗失败包括BCG难治性，BCG治疗复发和BCG治疗无应答肿瘤，指患者接受足疗程的BCG治疗后（5～6次诱导治疗以及1～2次维持治疗后）出现以下情况：（1）12个月内出现持续或复发性原位癌，伴或不伴Ta或T1期肿瘤复发；（2）6个月内复发的Ta或T1期高级别肿瘤；（3）BCG足疗程诱导治疗后第1次评估出现T1期高级别肿瘤复发；（4）任何随访过程发现的肌层浸润性膀胱癌；（5）严重的不良反应致使必须中断BCG治疗。其中BCG治疗中或治疗后患者的低级别复发不认为是BCG治疗失败。对于BCG治疗失败的NMIBC患者的治疗，行全膀胱切除术还是保膀胱治疗，为目前临床探讨的热点。
二、卡介苗灌注失败的非肌层浸润性膀胱癌的治疗选择：全膀胱切除术
对于卡介苗灌注失败的NMIBC的治疗，目前有一种观点认为应尽早行全膀胱切除术。根据欧洲EAU指南的推荐，建议患者行全膀胱切除术，并且作为强推荐，同时把加入临床试验和保膀胱治疗作为弱推荐4。EAU指南采用根治性膀胱切除术治疗NMIBC，基于以下三方面的考虑：①来源于电切的标本，术后T1膀胱肿瘤的病理分期有过低的可能，约27%-51%患者接受根治性膀胱切除术后标本病理分期实际升级；②部分非肌层浸润性膀胱癌可进展至肌层浸润性膀胱癌；③进展至肌层浸润性膀胱癌患者的预后较“初始”即为浸润性膀胱癌者更差。加拿大CUA指南BCG难治性且高危患者，推荐根治性膀胱切除术（推荐级别Ｂ）5。美国AUA指南则推荐患者在单疗程BCG膀胱内诱导治疗后存在适宜外科手术的高级别T1期肿瘤，临床医生应提供根治性膀胱切除术（中等推荐；证据强度C）6。
三、卡介苗灌注失败的非肌层浸润性膀胱癌的治疗选择：保膀胱治疗
对于卡介苗灌注失败的NMIBC的治疗，全膀胱切除术存在过度治疗的可能，并且有短期、长期并发症，严重影响生活质量（如出现排尿/性功能障碍），发生严重并发症时可导致死亡。
鉴于全膀胱切除的诸多并发症，国内外指南均推荐若患者不适合或拒绝接受全膀胱切除术，可考虑入组临床研究或保膀胱治疗。对于保膀胱治疗最大化经尿道膀胱肿瘤电切术仍是主要的手术治疗措施，术后需要进行辅助治疗以降低复发和进展风险7。
术后辅助治疗除了传统膀胱内药物灌注治疗，还有近几年开发出来的新型疗法。对于传统的膀胱灌注，常用的药物有吉西他滨、多西他赛等化疗药物。既往SWOG S0353研究显示，对于58例至少接受2程卡介苗灌注失败的患者，接受吉西他滨灌注1年，其1年无复发生存率分别为27%8。此外，另外一项纳入54例患者的临床研究显示，BCG治疗失败后使用多西他赛膀胱灌注，其1年无复发生存率高达40%9。
对于近几年开发出来的新型疗法，如基于腺病毒载体的基因疗法，2020年已被FDA已授予快速通道资格和突破性药物资格。Nadofaragene firadenovec是一种基于腺病毒载体的基因疗法，含有干扰素α-2b基因，每三个月一次通过导管灌注膀胱。腺病毒进入膀胱壁细胞后，释放出活性基因，经转录和翻译后，使膀胱壁细胞分泌大量的干扰素α-2b蛋白，从而增强抗肿瘤活性。研究在美国33个研究中心开展，共入组157例高级别、BCG无应答NMIBC患者，评估Nadofaragene firadenovec每三个月一次经膀胱灌注治疗的安全性和有效性10。治疗12个月时，24%的患者显示完全缓解，特别在这一难治性患者群体中具有广泛的疗效：在伴有乳头状病变的患者中，治疗3个月时的高级别无复发生存率为73%，治疗12个月时为44%。研究未报告4级或5级治疗相关的不良事件。此外，对于抗体偶联药物（Vicinium）通过灌注入膀胱也取得了一定疗效，临床ⅡI期研究结果显示， 3个月和12个月的治疗有效率分别为40%和17%，远期疗效仍有待进一步随访11。
此外，免疫治疗时代下，PD-1/PD-L1抗体已成为NMIBC患者保膀胱策略的重要组成部分。PD-1/PD-L1单药用于BCG无应答的NMIBC患者已有初步结果，帕博利珠单抗用于BCG无应答的NMIBC（含原位癌患者），3个月CR率为41%，中位有效时间为16.2个月，19%的患者CR持续时间达15个月12。研究结果表明，不适合或拒绝全膀胱切除的原位癌患者，接受PD-1单药治疗后可获得良好而持久的缓解。基于该研究，FDA已批准帕博利珠单抗用于BCG无应答（伴有或不伴有乳头状病灶）的原位癌、不适合或拒绝全膀胱切除的NMIBC患者。
四、总结
对于BCG治疗失败的NMIBC患者，应根据患者个体情况综合考虑选择全膀胱切除或保膀胱治疗。保膀胱治疗对于不适合或拒绝全膀胱切除的患者而言，是必要的补充治疗选择。对于有意愿保膀胱治疗的NMIBC患者，最大化经尿道膀胱肿瘤电切仍是保膀胱方案的主要手术治疗措施，辅助药物治疗目前有相关临床证据的可选方案包括膀胱内灌注和PD-1/PD-L1单抗为基础的免疫治疗。保膀胱治疗可明显提高患者生活质量，获得与全膀胱切除相似的远期预后,保膀胱治疗已显示较好的前景。
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