郑州大学第一附属医院肿瘤科副主任医师、硕士生导师
硕博毕业于北京协和医学院血液病医院
美国哈佛医学院Dana-Farber癌症研究中心联合培养博士
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
河南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
河南省生命关怀协会慢性淋巴细胞白血病工作组委员
主持国自然青年基金一项
以第一或共同第一发表SCI文章4篇，累计影响因子>25分
中枢神经系统（CNS）复发是弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗中少见但致命的并发症，指南多推荐对高危患者进行鞘注甲氨蝶呤（IT-MTX）或静脉输注大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）的CNS预防，但目前对于在DLBCL新药治疗时代CNS预防是否能降低CNS复发风险以及哪种预防方式更有效的争议很大，因此本文就这一问题进行整理及思考。
中枢神经系统（CNS）复发在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中发生率约1-15%，根据危险度分层不同而异。虽然CNS复发率不高，但出现CNS复发的患者中位生存时间仅2-5个月[1]。所以对这部分少见但致命的事件，需要我们尽早识别并积极预防。近年来，对DLBCL的CNS预防有越来越多的研究旨在确定最佳的预防人群、预防的方式及时机，但目前多数研究结论不一，各中心实际处理措施不一，所以本文就DLBCL中枢预防相关问题做一简单综述。
1、什么患者需要进行CNS预防？
CNS复发在DLBCL中发生率并不高，所以仅需对高危患者进行CNS预防。目前指南推荐的CNS复发危险度分层主要是CNS-IPI评分，该预后模型结合IPI评分和肾脏/肾上腺转移，将DLBCL患者分为低、中、高危CNS复发三组，其2年CNS复发率分别为0.6%、3.4%、10.2%[2]。除外CNS-IPI评分，发生在特殊部位的淋巴瘤，如睾丸、乳腺、骨髓等也常规认为属于CNS复发高危患者。有研究认为双打击淋巴瘤患者也应常规行中枢预防，但目前结论并不一致[3]。近年来，陆续有研究报道CNS-IPI评分联合细胞起源（CCO）可更好地识别CNS复发高危患者[4, 5]。期待后续会有更好的生物学指标或模型可以有效地筛选出CNS复发高危患者，尽量避免“陪跑”。
2、怎么进行CNS预防？
常规的CNS预防方式分两种：IT-MTX和HD-MTX，目前对两种CNS预防方式的有效性争议较大（详见文末附表）：
奠定IT-MTX在CNS预防作用的研究多在利妥昔单抗前时代，利妥昔单抗的加入使DLBCL的治疗效果得到极大提升，同时使脑膜复发明显减少，研究数据显示60%左右的CNS复发发生于脑实质，而IT-MTX在脑实质的血药浓度有限，因此对预防CNS复发效果不佳。早在2009年，RICOVER-60研究结果显示接受RCHOP方案化疗的DLBCL患者中IT-MTX对预防CNS复发无明显效果[6]，之后的大宗回顾性研究及Meta分析亦显示对比未预防组，IT-MTX并不能降低CNS复发率[7, 8]。而且Eyre等针对70岁及以上老年DLBCL患者的回顾性数据显示IT-MTX不仅对预防CNS复发无效，反而增加了因感染而再次住院的风险[9]。
HD-MTX是最早通过比较高剂量化疗联合2周期HD-MTX与无CNS预防两种治疗方案，发现HD-MTX组的CNS复发率明显降低[10]，由此HD-MTX开始作为CNS预防的一种常用策略。在利妥昔单抗时代，HD-MTX的作用被一系列回顾性数据所验证。但之后的研究对HD-MTX预防CNS侵犯的结论并不一致，主要原因在于多数研究为回顾性研究、纳入病例数少、患者临床特征及治疗因素存在不同程度偏倚、没有设置合适的对照等。近年来，有数个大规模临床研究对HD-MTX预防CNS复发的结论提出质疑：一项来自加拿大的906例接受RCHOP样化疗的DLBCL患者的研究发现HD-MTX预防或不预防的CNS复发率分别为11.2% vs 12.2%，两者无统计学差异[11]。Jeong等一项来自韩国包含258例RCHOP方案治疗且CNS-IPI高危的DLBCL患者的研究显示，HD-MTX预防与否对2年CNS复发率无影响，两组的3年PFS和OS亦无差别，且HD-MTX预防组出现更多的3级及以上黏膜炎、转氨酶升高[12]。Ong等回顾性分析226例初诊CNS-IPI高危的DLBCL患者，均接受RCHOP方案化疗，结果显示HD-MTX仅对单独的CNS复发有效果，对CNS复发同时系统复发、系统复发患者无预防作用[13]。除外以上对预防CNS复发作用的质疑外，HD-MTX因其肾毒性、黏膜毒性、血液毒性一定程度限制了其临床应用。
目前关于HD-MTX与IT-MTX两种预防方式的比较文献较少：来自美国21个医学中心的1162例仅接受一种CNS预防方式的DLBCL回顾性研究，结果显示两者的CNS复发率无明显差异（IT-MTX 5.4% vs HD-MTX 6.8%）[14]。另外一项研究纳入585例DLBCL患者，其中50%患者接受预防，其中86%为IT-MTX预防，14%为HD-MTX预防，结果发现是否进行CNS预防仅影响1年CNS复发率（预防组2%，未预防组7.1%），两组在5年CNS复发率无差别，而且IT-MTX与HD-MTX两种预防方式并无差异[15]。
除以上IT-MTX及HD-MTX，新型的能透过血脑屏障的靶向药物，如来那度胺、BTK抑制剂、Bcl2抑制剂，在治疗原发性及继发性中枢神经系统淋巴瘤显示了一定的治疗作用，尤其是BTK抑制剂对同时存在MyD88及CD79b突变的MCD亚型DLBCL具有独特的效果[16]。考虑容易发生中枢侵犯的特殊部位如原发睾丸等庇护所的淋巴瘤的MCD亚型比例更高，所以提示我们BTK抑制剂可能以后可能作为DLBCL中枢预防的一种选择，期待前瞻性或大宗回顾性研究以证实。
3、总结及展望
综上所述，在利妥昔单抗时代IT-MTX或HD-MTX进行CNS预防是否有效存在较大争议，甚至CNS预防是否能真正起到预防作用也意见不一。但鉴于目前尚无前瞻性随机对照临床研究对比是否预防及两种预防方式对CNS复发率的作用，我们很难得出确定结论，希望在不久的将来这个问题能得到解决。
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