辛辛那提大学、洛杉矶希望之城研究所访问学者
主要从事急性白血病的诊治和急性白血病表观遗传调控相关机制转化研究
近5年主持1项国家自然科学基金，参与5项国家自然科学基金（其中作为第2排名参与1项国际交流与合作项目）
并在Cell（共同第一）、Haematologica（第一作者）、Cancer Cell、Molecular Cell、Nature Cell Biology 等国际知名期刊上发表相关论文
2009年，美国和欧洲两个儿童肿瘤小组同时报道在儿童急性B淋巴细胞性白血病（B-ALL）中发现了一类预后不良的亚型，即费城染色体样急性淋巴细胞白血病（Ph-like ALL; 又名BCR-ABL1 like ALL）[1][2]，并于2016年被WHO收录。这一特殊类型的ALL与BCR-ABL1阳性ALL患者具有相似的基因表达谱，常伴有特定的重现性遗传学改变（如IKZF1缺失等），激活的激酶和细胞因子信号通路（如JAK-STAT信号通路），临床上表现为对常规化疗方案不敏感且预后差[3]。因此，笔者将对近年来Ph-like ALL 的临床特征、遗传学改变、诊断和治疗选择多方面进行简要综述，为Ph-like ALL的临床诊治提供理论依据。
一、Ph-like ALL的临床特征
2014年，St. Jude 儿童研究医院的Mullighan和同事报道了对1725例B-ALL患者进行基因组分析和154例Ph-like ALL进行详细的基因组分析，发现在标危ALL儿童患者中Ph-like ALL的比例为10%，而在青少年和年轻成人（adolescents and young adults, AYA）患者中这一亚组比例上升至27%[4]。同时，对于Ph-like ALL患者按照年龄阶段进行生存分析发现，年轻成人的长期无事件生存和总体生存最差（5y-EFS 24.1%，5y-OS 25.8%），其次为青少年（5y-EFS 41.0%，5y-OS 65.8%），高危儿童组预后最好（5y-EFS 58.2%，5y-OS 72.8%），但都较相同年龄组非Ph-like ALL组的预后差。2017年Jain等在Blood上报道了MD Anderson Center成人初发B ALL患者中，Ph-like B-ALL占了30.1%，初诊时多表现为高白细胞计数，其中年轻成人、西班牙裔和常规化疗后MRD阳性多见[5]。
二、Ph-like ALL的遗传学改变
Ph-like ALL的遗传学改变多样化，参照NCCN指南预后分层，同时让临床医师更好地进行诊断和治疗的选择，一般分为三类：1）JAK-STAT信号通路异常；2）ABL 类别基因的重排；3）其它激酶的激活。建议在所有Ph- B ALL中筛查Ph-like ALL相关的遗传学改变。
CRLF2(cytokine receptor-like factor-2)相关的遗传学改变是Ph-like ALL最常见的，在儿童和成人患者中均约占61%[4][5]。CRLF2蛋白是一种细胞因子受体，可以与白细胞介素7受体发生异二聚化，结合其配体从而激活JAK-STAT信号通路。当CRLF2发生重排（如IGH-CRLF2、P2RY8-CRLF2等）或CRLF2出现突变（如F232C突变），CRLF2高表达导致不受控制的JAK-STAT信号通路激活，细胞发生异常增殖，并与ALL患者的不良预后相关。有中国团队报道IKZF1可以表观调控CRLF2的表达，而IKZF1缺失或突变会导致CRLF表达增加[6]。此外，EPOR和JAK2重排也可以导致JAK-STAT信号通路的异常激活。
原癌基因ABL1、ABL2、CSF1A和PDGFRB等ABL类别基因重排，发生在约15%Ph-like ALL患者，可以作为Ph-like ALL的诊断依据[7]。由于发生重排，这些基因丢失了正常调控，且不同于CRLF2重排，ABL类别重排往往没有固定的同伴基因。这类患者常规化疗效果差，表现为MRD持续阳性，因此后续治疗中推荐加用靶向药物联合。
第三类主要包括IL7R, FLT3, SH2B3, JAK1, JAK3, IL2RB 和RAS 基因的改变，发生在约15%-20%的Ph-like ALL患者[8];这些改变在疾病复发时可以发生动态改变，也可以出现在其它类别B-ALL中，因此不足以作为诊断依据。
三、Ph-like ALL的治疗方案
由于Ph-like ALL采用常规化疗治疗效果不佳，近年来主要从两方面进行探索改良，包括靶向治疗和异基因移植。
在伴有CRLF2重排和其它JAK-STAT信号通路改变的Ph-like ALL患者中，多个中心开展了JAK抑制剂、PI3K/mTORC抑制剂等靶向药物联合化疗方案的临床试验。早期的临床试验数据证实JAK抑制剂作为联合治疗是安全和可以耐受的[9]，后续的数据仍待进一步的临床试验结果。同时，越来越多的中心报道靶向药物与常规化疗之间具有协同作用。2019年，IIaria等报道了在24例伴有ABL类别重排的初发和复发Ph-like ALL，患者中联合酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors，TKI）和化疗，获得了3年的EFS和OS分别是55%和79%。在作为1线治疗加入的初发患者中，78%（14/18）的患者达到MRD-（＜10-4）的中位时间为2.5个月[10]。2021年Julia报道了卢可替尼联合化疗在2/3携带有CRLF2重排的患者中具有协同治疗作用[11]。Lisa等对伴有EPOR的Ph-like ALL患者及其PDX模型采用卢可替尼或泊那替尼联合化疗的方案治疗可以降低其MRD水平[12]。
Ph-like ALL患者预后不良的另一个原因是其高复发率，据报道，伴有CRLF2重排的患者复发率远高于非Ph-like ALL患者（57.8% vs. 16%, respectively; P<0.0001）[13]。Ibrahim Aldosi等回顾性分析了MDACC在2006至2020年期间进行异基因干细胞移植并取得CR的B-ALL患者的资料。在56例 (44%) 患者中检测到Ph样相关的融合基因，当中位随访3.5年时，Ph-like ALL患者的移植后结局与其他B-ALL患者相当，3年无复发生存期为（41% vs. 44%）、总生存期为（51% vs. 50%）、复发为（37% vs. 31%），均无统计学差异[14]。尽管部分患者在化疗后获得分子缓解，但是后期仍有较高复发率，异基因造血干细胞移植后长期预后可以改善。因此对于Ph-like ALL患者我们推荐更为宽松的移植指征。
四、小结
Ph-like ALL是B-ALL中的一种高危亚型，其发病高峰年龄位于青少年和年轻成人。Ph-like ALL有着激酶激活的遗传学特征，多数涉及的是JAK-STAT和ABL信号通路。因此临床上治疗上推荐激酶抑制剂（如卢可替尼、伊马替尼等）联合常规化疗，并且对于该类患者后续推荐异基因移植。本综述旨在帮助临床医师更好地识别和治疗Ph-like ALL，从而使该类患者获得更好地长期生存。
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