中山大学附属第五医院 头颈部肿瘤科 主治医师
中南大学八年制博士
匹兹堡大学访问学者
珠海市抗癌协会第二届鼻咽癌专业委员会委员
广东省临床医学学会头颈肿瘤综合治疗专业委员会第一届青年委员
广东省精准医学应用学会肿瘤综合治疗分会委员
主要从事鼻咽癌及其他头颈部肿瘤综合治疗及临床转化研究
至今以第一作者发表SCI论文3篇，累计影响因子11.38，包括：Radiat Oncol, Front Genet, Cancer Control等杂志
头颈部鳞癌(Head and Neck Squamous Cell Carcinoma, HNSCC)是全球第八大恶性肿瘤，也是头颈部最常见的恶性肿瘤[1]。约60%-70%的患者在诊断时已处于局部晚期或伴有远处转移[2]。局部晚期HNSCC患者在3年内出现复发和远处转移的风险高达50%[3]。 尽管接受多学科治疗，局部晚期HNSCC患者的5年总生存率仍然小于50%[4]，而发生复发/转移患者中位生存时间仅10个月左右[5]。免疫治疗的兴起给HNSCC带来了新的机遇和突破，本文就免疫治疗在复发/转移性HNSCC中的应用及在新辅助治疗中的探索进行梳理和讨论。
1. 免疫治疗在复发/转移性HNSCC治疗中光芒绽放
免疫治疗在复发/转移性HNSCC中的一线和后线治疗中均已获批。在III期CheckMate 141研究中，共纳入了361例既往接受过铂类治疗的复发/转移性HNSCC患者，纳武利尤单抗和标准化疗组（甲氨蝶呤、多西他赛或西妥昔单抗）的中位OS分别为7.5个月vs. 5.1个月[6]。III期KEYNOTE-040研究共纳入495例复发或转移性HNSCC患者，结果显示帕博利珠单抗组的疗效优于标准化疗组，而且毒性更小，帕博利珠单抗组的中位OS为8.4个月，中位缓解持续时间（DoR）为18.4个月，而标准化疗组中位OS为6.9个月，DoR只有5个月[7]。为此，CSCO/NCCN指南推荐帕博利珠单抗、纳武利尤单抗作为二线/挽救治疗方案。III期KEYNOTE-048研究纳入了882例患者，评估了帕博利珠单抗单药或联合EXTREME方案（西妥昔单抗+5-FU+顺铂或卡铂）一线治疗复发/转移性HNSCC的疗效。与EXTREME方案相比，帕博利珠单抗单药可显著改善PD-L1 CPS≥1患者的OS，而联合化疗更可改善未经选择患者的OS[8]。KEYNOTE-048重新定义了复发/转移性HNSCC一线治疗金标准。但如何探索更好的疗效预测物，筛选出更多免疫治疗的优势人群，以及提高免疫治疗应答率仍然是一个亟需解决的问题。
2. 新辅助免疫治疗在局部晚期HNSCC中崭露头角
TPF方案(多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶)是目前局部晚期HNSCC诱导化疗的标准方案，研究显示可显著降低远处转移率，延长总生存期[9, 10]。但也有研究报道TPF方案新辅助化疗+手术对比手术在口腔鳞癌患者中无明显总生存获益[11]。新辅助化疗对头颈部鳞癌的治疗疗效逐渐已达瓶颈，因此寻找新的突破口以提高新辅助治疗的疗效是人们面临的重要临床问题。而新辅助免疫治疗在机制上可为患者带来更多获益，例如，原发灶中肿瘤特异性T细胞的激活，可最大化机体抗肿瘤免疫的形成；另外，新辅助免疫治疗可带来持续的微转移灶控制、减少远处复发[12]。因此，将免疫治疗时间提前可能更有利于延长患者生存期，增加可治愈性。
2.1 单药免疫检查点抑制剂
PD-1抑制剂单药新辅助免疫治疗局部晚期可切除HNSCC的初步结果已有临床试验报道。两个II期临床研究分别纳入了36例（帕博利珠单抗单药）、12例（纳武利尤单抗单药）未治疗的、可手术切除的局部晚期HNSCC/口腔鳞癌(OCSCC)患者。术前给予两周期PD-1抑制剂，根据手术标本评估镜下肿瘤病理缓解率。结果证实了PD-1抑制剂新辅助治疗的安全性，3/4级免疫相关不良反应发生率均为0；而且还表明44%（帕博利珠单抗单药）、33%（纳武利尤单抗单药）的患者实现了部分病理缓解，但完全病理缓解（pCR）率均为0。术后随访两年，均未见局部复发或远处转移[13, 14]。但总体而言不同临床研究的病理缓解率数据差异较大，评价指标定义也存在一定差异。Razan等人报道，经meta分析，可切除的HNSCC新辅助免疫治疗研究报告的单药免疫治疗后原发肿瘤部位的主要病理缓解率（MPR）仅为9.7% (95% CI, 3.1%-18.9%)，病理完全缓解率pCR仅为2.9% (95% CI, 0%-9.5%)[15]。
2.2 双免疫治疗
双免疫治疗可增强新辅助治疗的疗效，但也带来更高的免疫相关不良反应发生率。Robert等报道的II期临床研究纳入了29例局部晚期OCSCC患者，分组进行两周期纳武利尤单抗单药对比纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）+伊匹姆单抗（CTLA-4抑制剂）双免疫治疗，随后进行手术治疗。结果显示纳武利尤单抗单药组总病理缓解率为54%，其中有1例病理缓解率>90%；而双免疫治疗组总病理缓解率为73%，其中有3例病理缓解率>90%。纳武利尤单抗单药组和双免疫治疗组的3/4级免疫相关不良反应发生率分别为14% vs. 34%[16]。Kai等基于该项临床研究利用单细胞测序对比肿瘤浸润和循环免疫细胞在治疗前后的变化,发现具有组织驻留特征的 CD8+T细胞是免疫检查点抑制剂治疗的早期反应细胞，且免疫检查点抑制剂可引起显著的突发性T细胞克隆扩增[17]。证实了免疫检查点抑制剂增强口腔鳞状细胞癌局部和全身的肿瘤免疫的特性，文章发表在Cell上，为HNSCC新辅助免疫治疗机制研究提供了依据。
同样，Ib/IIa期IMCISION临床研究纳入了32例局部晚期HNSCC患者，对比了两周期纳武利尤单抗单药和纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）+伊匹姆单抗（CTLA-4抑制剂）双免疫新辅助治疗的安全性和疗效。发现双免疫治疗组患者有35%达到了主要病理缓解率（MPR，病理缓解率>90%），而纳武利尤单抗单药组只有17%的MPR率。纳武利尤单抗单药组和双免疫治疗组的3/4级免疫相关不良反应发生率分别为33%（2/6） vs. 38%（10/26）[18]。II期临床试验不同研究之间结果差异较大，该研究单药免疫治疗相关不良反应发生率似乎高于其他研究。
2.3 免疫治疗联合化疗
免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor, ICIs)仅对一小部分患者有效，大多数肿瘤对PD-1/PD-L1抗体的应答率小于25%[19]。低肿瘤突变负荷(TMB)和低T细胞浸润与各种ICIs的低应答率有关[20, 21]。而化疗能够通过杀伤肿瘤细胞，促进肿瘤抗原释放，刺激树突状细胞成熟，从而激活T细胞，启动免疫反应[22]。目前在HNSCC中，免疫联合化疗新辅助治疗的模式已有多个II期临床试验在探索中[15]。初步结果表明，免疫联合化疗新辅助治疗局部晚期HNSCC在提高病理缓解率，降期等方面取得了不错的疗效，为手术创造了机会，甚至可能提高患者总生存率。2020年ESMO报道了一项纳武利尤单抗三周一次免疫治疗联合紫杉醇加卡铂每周化疗用于新辅助治疗局部晚期HNSCC的II期临床试验，其初步结果表明，患者MPR率达到了42%，3/4级不良反应发生率为37%[23]。另一项II期临床试验初步结果表明，双免疫治疗（抗PD-L1+抗CTLA-4）联合多西他赛加顺铂化疗新辅助治疗局部晚期HNSCC后活检完全病理缓解率达到了48%，但3/4级不良反应发生率为68%[24]。
HNSCC新辅助免疫联合化疗在国内也有开展。杨坤禹教授团队开展的三周期卡瑞利珠单抗联合新辅助化疗（TP方案）用于局部晚期HNSCC的单臂Ⅱ期临床研究结果已发表于Clinical Cancer Research。研究共纳入了30例患者，报道有37%的患者肿瘤手术标本达到完全病理缓解pCR（镜下无存活肿瘤细胞），74%的患者达到主要病理缓解MPR（0 <镜下存活肿瘤细胞≤10%），3级不良反应发生率仅为10%，无4级治疗相关不良反应发生[25]。2022年ASCO上报道了刘志刚教授团队开展的两周期特瑞普利单抗联合吉西他滨+顺铂新辅助治疗用于局部晚期HNSCC的单臂Ⅱ期临床研究结果。研究共纳入了23例患者，报道有17%的患者肿瘤手术标本达到pCR，11%的患者接近pCR（镜下存活肿瘤细胞= 1%），28%的患者达到MPR，3/4级不良反应发生率为13%[26]。
2.4免疫治疗联合低剂量放疗
虽然新辅助化疗联合免疫治疗初步结果令人鼓舞，然而不同临床试验病理缓解率数据差异较大，仍缺乏大型III期临床研究验证新辅助免疫治疗联合化疗的具体疗效。且仍有部分患者对新辅助免疫治疗联合化疗缺乏敏感性。因此，寻找有效可行的方式刺激HNSCC的肿瘤免疫微环境，提高肿瘤对ICIs的反应率，提高免疫治疗的疗效仍然值得继续探讨。
2022年1月，一项发表在Cancer Discovery杂志上的研究表明，低剂量放疗可以对免疫荒漠型肿瘤的免疫微环境进行重编程，诱导巨噬细胞M1极化，产生趋化因子来招募效应T细胞，促进T细胞浸润，触发I型IFN的产生以及下调免疫抑制TGFβ通路等逆转免疫荒漠化[27]。体外及体内试验研究结果均表明，低剂量放疗1Gy照射肿瘤足以引起体内炎症反应的显著上调，包括IFNα和IFNγ反应，补体激活，IL6/JAK/STAT3信号通路，及关键趋化因子等。且与0.5Gy或2Gy的剂量相比，1Gy照射诱导的CD8+和CD4+等T细胞浸润最高。诱导的T细胞浸润倾向于在一周内消退，但每隔一周重复照射1Gy可使免疫细胞持续招募到肿瘤中。该研究者亦通过一项I期临床试验（RACIN）中证实了联合治疗的安全性和初步疗效。
2020年10月一项发表在Journal for Immunotherapy of Cancer杂志研究结果表明，低剂量放疗通过促进M1巨噬细胞极化，增强自然杀伤细胞(NK)浸润，降低TGF-β水平，以改善ICIs的抗肿瘤效果[28]。最重要的是，低剂量放疗可通过调节肿瘤间质，将免疫细胞定向到肿瘤细胞内，克服免疫抑制性肿瘤。因此，LDRT具有一种免疫放大器的潜力，能够重新编程肿瘤微环境，激发炎症，并使“冷”肿瘤对免疫检查点抑制剂敏感。使用低剂量放疗照射肿瘤，可以有效地调动先天性和适应性免疫对抗冷肿瘤，是与免疫检查点抑制剂结合的理想选择[29]。目前低剂量放疗和免疫治疗的结合主要用于肿瘤患者的姑息治疗，即利用低剂量放疗重塑肿瘤微环境诱导新的抗肿瘤反应，通过低剂量放疗的定向作用以促进T细胞的攻击，从而达到免疫治疗的最大化。
低剂量放疗用于新辅助治疗HNSCC在既往临床研究中已有报道，但却是联合化疗而非免疫治疗。早在2004年，低剂量放疗联合化疗新辅助治疗局部晚期HNSCC的模式已开始有尝试，低剂量放疗（0.8Gy BID, Day 1 and 2）联合化疗（紫杉醇+卡铂三周方案）一周期新辅助治疗局部晚期HNSCC达到了28%的影像学完全缓解率，且毒副作用与单用化疗时的反应类似[30]。随后该研究者设计了低剂量放疗（0.8Gy BID, Day 1 and 2）联合化疗（紫杉醇+卡铂三周方案）两周期新辅助治疗的II期临床研究，其报道的5年OS率和PFS率分别为62%和58%[31]。而在2016年，该研究者调整了低剂量放疗和化疗的剂量，重新纳入24例局部晚期HNSCC患者进行II期临床研究，结果表明低剂量放疗（0.5Gy BID, Day 1, 2, 8, and 15）联合化疗（紫杉醇每周方案+卡铂三周方案）两周期新辅助治疗后可达到62.5%的影像学完全缓解率，安全性良好，中位OS达到了107.2个月[32]。该研究为低剂量放疗在HNSCC新辅助中的可行性及具体方案和剂量提供了指导。
为了进一步提高肿瘤对ICIs的应答率，增强新辅助治疗的疗效，我们开展了一项单臂、前瞻性的II期临床试验，探索低剂量放疗联合替雷利珠单抗和白蛋白紫杉醇加顺铂新辅助治疗可切除的头颈部鳞癌的安全性和有效性。但是低剂量放疗仍需要进一步的研究来充分确定最佳的辐射剂量和时间表以及重复给药的耐受性。未来的研究还需要确定从低剂量放疗中获益最多的最佳药物组合。我们认为，低剂量放疗联合免疫治疗在HNSCC新辅助治疗中具有良好的应用前景，未来值得更多探索。
3. 结论
免疫治疗给复发/转移性头颈部鳞癌患者带来了明显的生存获益，未来需探索更好的疗效预测物，筛选出更多免疫治疗的优势人群，以及提高免疫治疗应答率，以造福更多的头颈部鳞癌患者。虽然多项早期研究均显示HNSCC新辅助免疫治疗具有较高的病理缓解率和耐受性，但其在适应人群、治疗方案的选择等方面均未完全定论，尚缺乏大型III期研究结果作为临床指导证据，期待未来有更多III期临床数据的报道。
1. Sung, H., et al., Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin, 2021. 71(3): p. 209-249.
2. Chow, L.Q.M., Head and Neck Cancer. N Engl J Med, 2020. 382(1): p. 60-72.
3. Lefebvre, J.L., Current clinical outcomes demand new treatment options for SCCHN. Ann Oncol, 2005. 16 Suppl 6: p. vi7-vi12.
4. Braakhuis, B.J., R.H. Brakenhoff, and C.R. Leemans, Treatment choice for locally advanced head and neck cancers on the basis of risk factors: biological risk factors. Ann Oncol, 2012. 23 Suppl 10: p. x173-7.
5. Vermorken, J.B., et al., Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. N Engl J Med, 2008. 359(11): p. 1116-27.
6. Ferris, R.L., et al., Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck. N Engl J Med, 2016. 375(19): p. 1856-1867.
7. Cohen, E.E.W., et al., Pembrolizumab versus methotrexate, docetaxel, or cetuximab for recurrent or metastatic head-and-neck squamous cell carcinoma (KEYNOTE-040): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet, 2019. 393(10167): p. 156-167.
8. Burtness, B., et al., Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-048): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet, 2019. 394(10212): p. 1915-1928.
9. Blanchard, P., et al., Taxane-cisplatin-fluorouracil as induction chemotherapy in locally advanced head and neck cancers: an individual patient data meta-analysis of the meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer group. J Clin Oncol, 2013. 31(23): p. 2854-60.
10. Ghi, M.G., et al., Induction TPF followed by concomitant treatment versus concomitant treatment alone in locally advanced head and neck cancer. A phase II-III trial. Ann Oncol, 2017. 28(9): p. 2206-2212.
11. Zhong, L.P., et al., Randomized phase III trial of induction chemotherapy with docetaxel, cisplatin, and fluorouracil followed by surgery versus up-front surgery in locally advanced resectable oral squamous cell carcinoma. J Clin Oncol, 2013. 31(6): p. 744-51.
12. Topalian, S.L., J.M. Taube, and D.M. Pardoll, Neoadjuvant checkpoint blockade for cancer immunotherapy. Science, 2020. 367(6477).
13. Uppaluri, R., et al., Neoadjuvant and Adjuvant Pembrolizumab in Resectable Locally Advanced, Human Papillomavirus-Unrelated Head and Neck Cancer: A Multicenter, Phase II Trial. Clin Cancer Res, 2020. 26(19): p. 5140-5152.
14. Knochelmann, H.M., et al., Neoadjuvant presurgical PD-1 inhibition in oral cavity squamous cell carcinoma. Cell Rep Med, 2021. 2(10): p. 100426.
15. Masarwy, R., et al., Neoadjuvant PD-1/PD-L1 Inhibitors for Resectable Head and Neck Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg, 2021. 147(10): p. 871-878.
16. Schoenfeld, J.D., et al., Neoadjuvant Nivolumab or Nivolumab Plus Ipilimumab in Untreated Oral Cavity Squamous Cell Carcinoma: A Phase 2 Open-Label Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol, 2020. 6(10): p. 1563-1570.
17. Luoma, A.M., et al., Tissue-resident memory and circulating T cells are early responders to pre-surgical cancer immunotherapy. Cell, 2022.
18. Vos, J.L., et al., Neoadjuvant immunotherapy with nivolumab and ipilimumab induces major pathological responses in patients with head and neck squamous cell carcinoma. Nat Commun, 2021. 12(1): p. 7348.
19. Ribas, A. and J.D. Wolchok, Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science, 2018. 359(6382): p. 1350-1355.
20. Tumeh, P.C., et al., PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance. Nature, 2014. 515(7528): p. 568-71.
21. Ochoa de Olza, M., et al., Turning up the heat on non-immunoreactive tumours: opportunities for clinical development. Lancet Oncol, 2020. 21(9): p. e419-e430.
22. Galluzzi, L., L. Zitvogel, and G. Kroemer, Immunological Mechanisms Underneath the Efficacy of Cancer Therapy. Cancer Immunol Res, 2016. 4(11): p. 895-902.
23. Zinner, R., et al., 968P Neoadjuvant nivolumab (N) plus weekly carboplatin (C) and paclitaxel (P) outcomes in HPV(-) resectable locally advanced head and neck cancer. Annals of Oncology, 2020. 31: p. S682.
24. Hecht, M., et al., Safety and efficacy of single cycle induction treatment with cisplatin/docetaxel/ durvalumab/tremelimumab in locally advanced HNSCC: first results of CheckRad-CD8. J Immunother Cancer, 2020. 8(2).
25. Zhang, Z., et al., Neoadjuvant Chemoimmunotherapy for the Treatment of Locally Advanced Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: A Single-Arm Phase 2 Clinical Trial. Clin Cancer Res, 2022: p. Of1-of9.
26. Liu, Z., et al., Neoadjuvant toripalimab combined with gemcitabine and cisplatin in resectable locally advanced head and neck squamous cell carcinoma (NeoTGP01): An open-label, single-arm, phase Ib clinical trial. Journal of Clinical Oncology, 2022. 40(16_suppl): p. 6023-6023.
27. Herrera, F.G., et al., Low-Dose Radiotherapy Reverses Tumor Immune Desertification and Resistance to Immunotherapy. Cancer Discov, 2022. 12(1): p. 108-133.
28. Barsoumian, H.B., et al., Low-dose radiation treatment enhances systemic antitumor immune responses by overcoming the inhibitory stroma. J Immunother Cancer, 2020. 8(2).
29. Herrera, F.G., P. Romero, and G. Coukos, Lighting up the tumor fire with low-dose irradiation. Trends Immunol, 2022. 43(3): p. 173-179.
30. Arnold, S.M., et al., Low-dose fractionated radiation as a chemopotentiator of neoadjuvant paclitaxel and carboplatin for locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: results of a new treatment paradigm. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2004. 58(5): p. 1411-7.
31. Gleason, J.F., Jr., et al., Low-dose fractionated radiation with induction chemotherapy for locally advanced head and neck cancer: 5 year results of a prospective phase II trial. J Radiat Oncol, 2013. 2(1): p. 35-42.
32. Arnold, S.M., et al., Using low-dose radiation to potentiate the effect of induction chemotherapy in head and neck cancer: Results of a prospective phase 2 trial. Adv Radiat Oncol, 2016. 1(4): p. 252-259.
苏公网安备 32059002004080号
