四川省肿瘤医院 放疗中心 主治医师，副研究员，医学博士，硕士生导师
电子科技大学医学院附属四川省肿瘤医院放疗中心主治医师，副研究员，硕士生导师
中国人民解放军陆军军医大学博士
电子科技大学医学院博士后在读
四川省生物信息学学会委员
成都高新医学会头颈肿瘤专委会委员
2021年度电子科技大学学术新人奖获得者
主要从事肿瘤放射及免疫治疗相关研究
目前已发表SCI论文16篇，累计影响因子97.5分
近五年以第一/通讯作者在Nature Communications（1区，影响因子：14.919）、Frontiers in Immunology（2区，影响因子：7.561）、World Journal of Gastroenterology（2区，影响因子：5.742）等期刊发表SCI论文5篇，总影响因子：39.4分。其中以第一作者发表于Nature Communications上的科研论著更是被 Cell, Nature 等多个国际顶级期刊报道引用
主持国家自然科学基金青年基金，四川省科技厅国际科技创新合作/港澳台科技创新合作项目等4个科研项目
作为主要参与人参与国家级、省部级项目近10项
作为sub-I负责及参与多项全球及国内多中心临床研究
获国家级专利两项
近年来，随着调强放疗技术的普及和精确放疗技术的应用，放射治疗进入了一个崭新的现代精确放疗时代。在不断提高治疗增益比，增加肿瘤的生物剂量的技术革新和探索过程中，放射治疗自身的技术瓶颈在不断突破，放射治疗的技术禁区也在不断被打破。
立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）/立体定向放射治疗(Stereotactic body radiation therapy，SBRT)的单次或少分次(2-5次)的放射消融剂量，能促发抗肿瘤细胞免疫，不仅局部控制更好，还能促进更广泛的抗肿瘤效应(1, 2)，延长生存(3)。然而，当靶区较大(>5-7cm)或靶区邻近关键危及器官时，由于放射损伤的增加(4)，将极大限制其应用(5, 6)。因此，迫切需要开发新的安全有效的放射剂量提升方法。事实上，已有大量研究试图通过使用剂量雕刻（dose painting）技术、局部加量技术，减小照射体积、提高照射的最大剂量，减轻正常器官剂量(7) (8)，然而，这些技术虽能在一定程度上提高局部剂量，但肿瘤边缘却很难达到理想剂量。此外，过高的放射消融剂量也会加重局部免疫抑制(9)，减少肿瘤灌注(10, 11)，并不利于肿瘤控制。
空间分割放疗(Spatially fractionated radiation therapy ，SFRT) 是空间中许多小剂量热点和冷点以振荡模式并存的一种非常规放疗技术，由于其独特的剂量分布特点、较高的临床治疗率和正常组织的剂量-体积效应（dose volume effect）而备受关注(12, 13) (14)。SFRT在体积较大或靠近纵隔的肿瘤，生物等效剂量（Biological Effective Dose，BED）也可以安全的推量到100Gy以上，在一定程度上克服传统SBRT/SABR的限制。其实早在1970年便已有空间分割放疗 (SFRT)临床应用的报道，近年来，随着放疗新技术的发展，SFRT对大包块等的独特治疗优势越发受到关注(12, 13)。
1. 空间分割放疗的放射生物研究进展
1.1 SFRT的主要技术内涵
SFRT是通过空间中许多小剂量热点和冷点以振荡模式并存的一种非常规放疗技术(12)。如图1所示，高剂量格栅状(Grid)放疗技术是通过格栅准直器或者MLC将照射野均匀分割成等间隔的小射线束，实施单次大剂量照射(10～25 Gy)，在靶区内形成非均匀的高低剂量区，剂量学上表现为峰谷效应(peak-to-valley effect)。随着3DRT技术的出现，二维格栅状治疗技术演变为三维的点阵式(Lattice)治疗技术。它通过不同形式的三维聚焦，在肿瘤内部形成多个空间上呈点阵式分布的球状高剂量区，球状高剂量区之间的区域剂量迅速跌落，形成三维非均匀的适形剂量分布。和二维Grid技术相比较，三维Lattice技术可以产生更明显的峰谷效应，更大程度地降低了肿瘤周围正常组织的剂量(15)。
图1 SFRT的主要技术内涵(16)
当放射线的光束宽度在 100 µm 和 1 mm之间时，即为微型光束放疗(Minibeam radiotherapy ,MBRT)(17)。当束宽为 100 µm 或少时，即为微束放疗（microbeam radiotherapy (MRT)(18)。他们利用多重窄的但充分分散的X射线平面光束(即 “微束”)并以非常高的剂量率传输放射线，在在众多的动物研究中显示了消除肿瘤同时不伤害正常组织的非凡能力(17, 18)。
Kanagavelu发现点阵放射治疗(lattice radiation therapy，LRT)对部分肿瘤照射较全部照射能更好的抑制对侧未照射肿瘤的生长；照射2个10%体积较单个20%体积对侧肿瘤生长的抑制更显著(19)，两者照射的体积相同，但表面积存在显著的差异。这一现象提示，高/低剂量区之间接触面积越大，放射治疗导致的肿瘤相关抗原释放越多，同时发生的修复作用也越多。高/低剂量之间的面积变化就会导致不同的放射生物学效应，这可能是SFRT非均匀剂量照射的独特生物学效应基础。由于肿瘤本身的异质性，靶区的均匀剂量本身就会导致部分区域放射剂量不足，而部分区域剂量过剩。换一个角度来看，SFRT为一种更加精确的剂量雕刻治疗，在靶区内既有致死性损伤，又保护正常组织的修复潜力，这可能是SFRT优于SRS/SBRT全肿瘤照射的主要原因(20, 21)。SFRT的放射生物学机制复杂，目前认识有限，可能与血管损伤和生成反应，免疫反应的旁观者效应、远距效应等有关。
自20世纪80年代以来，同步加速器X射线微束的临床前研究已经证实微束放疗（Microbeam Radiation Therapy，MRT）在不同肿瘤模型中的治疗效果，如胶质细胞肉瘤、鳞状细胞癌和乳腺癌(22-24)。成年大鼠大脑、斑马鱼尾鳍、哺乳大鼠未成熟组织、鸭胚胎、鸡胚尿囊膜和小猪等正常组织微束照射放射耐受较常规放疗明显提高(25-28)。尤其是使用正常小鼠耳廓（包括正常组织，如皮肤、腺体、软骨、血液和淋巴管）的长期研究表明，在MRT入射剂量800Gy后，仍有很好的耐受性(29)。瓦里安公司(Palo Alto, CA)发起的一项研究中未发表的数据表明，MRT入射剂量峰值为几百Gy，照射1年后仅诱发了轻微的斑片状肺纤维化。MRT作为SFRT的发展方向，显示了良好的物理和生物特性，具有进一步研究的潜力。
目前的临床试验，大部分都是使用GRID技术，少部分LRT技术，MRT主要集中在临床前试验。既往研究发现GRID的临床反应率较高(30)，骨肉瘤(100%)、脂肪肉瘤(50%)、平滑肌肉瘤(100%)、结肠直肠癌(100%)(4例)(31);肉瘤(94%)、鳞状细胞癌(92%)、黑色素瘤(83%)、腺癌(69%)(31)，肉瘤(83%)、鳞状细胞癌(94%)、黑色素瘤(50%)；头颈部小细胞癌(93%)(32);腮腺(0%)，舌根(30%)，上颌窦(50%)，鼻咽，后磨牙三角，喉部(100%)，扁桃体(25%)(33)。鳞状细胞癌和软组织肉瘤是治疗反应最敏感的组织学类型，这些研究建立了临床初始剂量-反应关系，并认识到将SFRT与常规分割放疗结合的必要性。SFRT的应用逐渐从姑息治疗推进到大体积原发肿瘤的根治，扩大了SFRT的应用范围(33-35)。目前在头颈部肿瘤(32, 33, 36)、肺癌(35)、宫颈癌、肉瘤(37)和黑色素瘤中都进行的小规模的单病种前期研究。
1.2 SFRT对血管生成和乏氧的影响
随着肿瘤的生长，血管生成信号驱动的肿瘤血液供应的增长，以满足肿瘤组织的高代谢需求。每个肿瘤血管内皮细胞供应一个功能单位大约数千个肿瘤细胞。因此，损伤或阻断肿瘤小毛细血管可导致肿瘤细胞的大量死亡(38)。肿瘤的新生血管系统与正常的组织血管不同，在结构和功能上都是异常的(39, 40)。肿瘤血管内皮细胞是一种不成熟的表型，既能快速增殖，也能阻断放疗诱发的免疫反应介导放射抵抗(40, 41)，在肿瘤的增殖中发挥重要的作用。
SFRT通过神经酰胺和鞘磷脂酶调节血管生成，影响肿瘤病人的预后。LRT可以诱导血清酸性鞘磷脂酶（acid sphingomyelinase，ASMase）活性增加，并抑制人脐静脉内皮细胞的生长(19)。神经酰胺存在于细胞膜中的脂质，网格放疗(grid radiation therapy，GRID)可诱导神经酰胺在内皮细胞的累积和凋亡(42)，在放射诱导的血管内皮细胞凋亡中起着重要作用(43)。在有临床反应（clinical response）的患者中，63%的的一种分泌蛋白产物分泌型鞘磷脂酶(secretory sphingomyelinase ，SSMase)和75%神经酰胺上调，而没有临床反应的患者SSMase活性和神经酰胺没有变化或下降(42)，两者之间存在相关性。
肿瘤血管系统的缺陷导致乏氧诱导因子-1（hypoxia inducible factor-1,HIF-1）活性增加，激活细胞的下游通路血管生成(44)，癌症干细胞存活(45)，免疫逃避(46)和放射抵抗(47)。乏氧区不仅治疗抗性和侵袭性(48)更强，还有抑制抗肿瘤免疫效应(49)。根据目前常规放射治疗的剂量反应模型（dose response models ）(50)，肿瘤乏氧区就需要更高的放射剂量。把肿瘤乏氧的核心区设定为高剂量区，可以克服乏氧，诱导肿瘤微环境改变，使SFRT具有更高的靶向性，提高治疗效果。最近一项使用SFRT概念的研究针对未切除大块肿瘤的乏氧区域采用立体定向全身放射治疗（stereotactic body radiation therapy (SBRT)-based partial tumor irradiation targeting hypoxic segment of bulky tumors ,SBRT-PATH）技术，引发了旁观者和远隔效应，总体有效率96%，52%出现了远隔效应，未发现毒性反应(51)。一些SFRT的临床前研究表明，血管损伤和重构导致的肿瘤乏氧改善，可能与旁观者效应有关(52-54)。
Bouchet发现MRT对肿瘤血管产生显著的破坏(55-57)。组织学分析显示，MRT照射不成熟的肿瘤血管发生急性的炎症(27)和内皮细胞缺失，导致不成熟的肿瘤血管剥落和破坏(28)，肿瘤缺氧和收缩；而对正常的成熟血管几乎没有影响(55-57)。尤其放射剂量在100-300Gy时，MRT引起血管内皮部分脱落，导致短暂肿瘤血管的通透性显著增加，这种现象称为“MRT诱导的血管通透性窗口期”（MRT-induced vascular permeability window），对药物传递具有潜在的重要性。而且，MRT照射的血管可以作为循环免疫细胞的归巢信标，潜在调节抗肿瘤免疫反应。
1.3 SFRT的旁观者效应
SFRT的非均匀照射技术，利用放射的间接效应和肿瘤微环境改变杀伤肿瘤的机制有旁观者(by stander)和远隔(abscopal）效应。常规放射治疗由于包括了全部肿瘤，没有办法探讨肿瘤内部的生物效应。SFRT的旁观者效应被一般被认为是低剂量区的，剂量梯度造成的高剂量旁观者效应相关信号分子向低剂量区传导，所引起的效应(58)。SFRT通过减少的正常组织受到照射体积，使得附近的未受照射细胞能够迁移并介导修复放射损伤区域(59, 60)。
GRID高剂量照射区域附近的细胞会发生显著高于背景辐射或散射线导致的细胞死亡。这提示， GRID诱发了细胞毒性的旁观者效应。在小鼠模型中，SFRT低剂量区肿瘤细胞的存活率低于的预期，并伴有显著的DNA修复，凋亡，细胞周期蛋白，热休克蛋白和抗氧化/促氧化基因的表达(53)，SFRT可能通过多种的放射生物机制发挥作用。Griffin等(52)发现， GRID激活NF-KB通路(61)和上调TRAIL(62)诱导TNF-a(63)，并将促凋亡的PAR4蛋白易位到细胞核中。在32%接受GRID治疗的患者TNFa升高，并与临床反应率相关(64)。MRT诱导单核细胞趋化因子CCL2和CCL5过表达，招募CD68巨噬细胞(65)；MRT诱导CCL9趋化因子的表达，招募NK，CD4+和CD8+ T细胞(56, 66)78, 132)，促进抗白血病信号转导(67, 68)，在肿瘤边缘和中心区域大量浸润(69)。峰剂量区域的肿瘤细胞坏死，释放肿瘤相关抗原，活化树突状细胞，进一步诱导免疫细胞（T淋巴细胞和巨噬细胞等）从低剂量波谷区向肿瘤组织浸润(70)。这些研究证明了SFRT诱发了与常规放疗不同的信号途径，揭示了SFRT独特的放射生物机制调控机制。有的学者进一步研究了MRT不同束间距对细胞增殖的影响，发现剂量梯度与肿瘤细胞的存活呈负相关(58)。不均匀剂量与肿瘤组织的免疫反应显著相关(67, 71)，提示SFRT的旁观者效应与剂量梯度关系密切。在SFRT技术中心，MRT具有更大的剂量梯度，更小的束宽和束间距，有更加显著的生物学效应。
1.4 SFRT的远隔效应
放射引起的免疫系统的激活，诱发的间接肿瘤杀伤效应被称为远隔效应。SFRT波峰/波谷之间剂量的差异，可能诱发远隔效应(72)。SFRT照射50%肿瘤体积后，诱导对侧未照射肿瘤炎症细胞因子分泌和T细胞浸润，显著抑制未照射肿瘤的生长(19)。这一现象提示免疫在SFRT触发的远隔效应中发挥主要作用。SFRT治疗小鼠双侧肿瘤模型中的1个肿瘤，能够同时抑制双侧肿瘤的生长，而且未照射肿瘤的反应也超过了2GycEBRT的效果(59, 73)。SFRT促进介导细胞免疫的细胞因子IL-2和IFNg生成，而抑制体液免疫相关细胞因子IL-4和IL-10(19)。此外，抑瘤作用的CD3+ T细胞有所增加(19)，并在远隔远肿瘤区浸润。
目前，放疗与免疫治疗结合能提高远隔效应的发生(74)已逐渐成为共识，但在临床中如何利用远隔效应，仍缺乏高质量的临床研究数据支持。近期JCO的一项II期临床研究结果对比了nivolumab与 nivolumab联合SBRT(9 Gy×3次)治疗多转移灶的头颈部鳞状细胞癌患者，两组的未照射病灶的ORR无统计学意义(34.5% vs 29.0%）。临床远隔效应是个很复杂的问题，受到的影响因素多，还需要在更深入的研究，以及在临床试验中证实。
2. SFRT相关的临床试验
2.1 SFRT在软组织肉瘤中的临床应用
手术切除是软组织肉瘤的主要治疗手段，对于大肿瘤，通常与周围组织的解剖关系更为复杂，手术难以实现R0切除，而软组织肉瘤并不是一个放射敏感肿瘤，cEBRT的效果并不理想,亟需更加有效的辅助治疗手段，SFRT的低毒性优势就成为一个新的重要选择。文献报道，50 Gy的cEBRT的肿瘤退缩率为0-0.5%(75)， SFRT达到了90%的退缩，显著提高了治疗效果。14例初治大体积(中位数，11.5 cm)肢体软组织肉瘤的患者联合1次18Gy GRID的新辅助治疗，随访14个月均无复发，12例进行了成功的保肢手术，9例>90%的肿瘤坏死，2例术后创面愈合不良(76)，2例出现3级皮肤反应，未能按计划完成治疗。32Gy 的cEBRT联合18Gy的 SFRT新辅助治疗巨大梭形细胞肉瘤，治疗前肿瘤体积631cm3，术后肿瘤病理残余65 cm3。术后标本广泛纤维化和坏死，仅5-10%肿瘤细胞存活。33例复发或不可切除的软组织肉瘤(中位直径，13 cm)进行了GRIID治疗，44个病灶中，4个单独GRID，其余均GRID(中位剂量，15 Gy)联合EBRT。缓解率达到了76%，尤其是EBRT＞50Gy的患者中，缓解率达到95%。只有2例出现3级皮肤毒性。SFRT联合cEBRT在软组织肉瘤中显示出很高的反应率，降期效果明显，副作用可以耐受，作为术前新辅助很有潜力的治疗选择。未来应更多的关注不同的SFRT技术与手术联合的效果，探索更加有效的联合方式。
2.2 SFRT在头颈部肿瘤中的临床应用
Huhn等首次报道了GRID治疗27名初治头颈部肿瘤患者的经验(32)。14名患者先接受了物理挡块GRID(中位剂量15Gy)治疗，随后EBRT治疗，44个月颈部局部控制86%。另外13例患者接受了GRID、EBRT和手术治疗，116个月局部控制率92%。早期和晚期毒性均可接，无4级毒性，术后仅有3例创面愈合不良。这项研究首次证明了根治方案中加入GRID的可行性(32)。Penagaricano使用基于MLC的GRID联合同步放化疗治疗14例局部晚期头颈部鳞癌 (≥6厘米直径)(33)，局部控制率79%，3例照射野复发，10例接受手术或活检，8例病理CR。值得注意的是，虽然进行联合治疗，但没有出现3级以上皮肤和粘膜毒性，但1例发生颈动脉瘘。Edwards回顾性分析53例T4/N3局晚期头颈部鳞癌患者， 15Gy的GRID诱导放疗序贯cEBRT。3年的局部控制率为81%。2例放射3-4级晚期毒性，需要鼻饲。3年远处转移率9%明显低于其他文献报道，这可能是SFRT激活免疫效应的结果。
2.3 SFRT在其他肿瘤中的临床应用
有学者选用15Gy GRID联合cEBRT治疗20例大肿块的N2-N3恶性黑色素瘤(直径> 8cm)，其中5例既往接受过放疗的病人仅GRID，局部控制率80%，缓解率53%，无3级以上的毒性反应。恶性黑色素瘤对cEBRT放射抗性很强，同时免疫治疗很敏感，作为研究SFRT的免疫效应是很好的模型，后续可以进一步探索SFRT与免疫治疗的协同作用，筛选出更加有效的治疗方案。
Mohiuddin(77)报道了10例不适合进行光子SFRT的晚期难治肿瘤患者，经质子SFRT治疗后中位随访5.9个月，7例患者存活，其中5例部分缓解，1例完全缓解，1例稳定；3例患者死亡。与光子SFRT的效果相当，副作用也相似，质子SFRT并没有显示出特别的优势(77)。
总结
放射治疗的临床试验中，放射物理剂量学，质量保证，放射生物学和临床病例选择是临床转化要首先考虑的问题。尤其多中心参与的临床试验，需要不同机构相互交流对GRID/LRT方法的现有认识，在剂量，剂量分布，分割次数，其他治疗方式的联合和物理质量保证等方面达成共识。虽然已有不少SFRT的报道，既往GRID/LRT在临床实践中缺乏一致性，临床试验的重点多放在物理技术和剂量学标准化方面。目前已发表的临床数据存在明显的局限性：(1)缺乏对照组；(2)研究人群显著异质性；3)对于联合cEBRT方案没有一致性；(4)靶区和正常组织的照射剂量仍需要进一步探索，尤其是联合cEBRT之后。目前的当务之急是确定SFRT的临床标准，尤其是规范SFRT的剂量，分次SFRT的间隔，谷峰比，中心间距等基础的放射物理参数，以及这些物理参数与放射生物学效应参数的基本关系和模型。因此，未来仍需更多临床前数据以支持SFRT方案优化。临床试验可能需要更多关注生物指标，如乏氧或放射抵抗标志物引导的SFRT放射治疗，SFRT物理参数对肿瘤血管和免疫微环境的影响，不同SFRT技术对肿瘤血管生成和乏氧的影响等。以期更深入地认识SFRT，探索和优化SFRT治疗方案和临床适应症，更好服务于临床。
[1] Filatenkov A, Baker J, Mueller AM et al. Ablative Tumor Radiation Can Change the Tumor Immune Cell Microenvironment to Induce Durable Complete Remissions. Clin Cancer Res. 2015;21: 3727-39.
[2] Wennerberg E, Lhuillier C, Vanpouille-Box C et al. Barriers to Radiation-Induced In Situ Tumor Vaccination. Front Immunol. 2017;8: 229.
[3] Onishi H, Shirato H, Nagata Y et al. Hypofractionated stereotactic radiotherapy (HypoFXSRT) for stage I non-small cell lung cancer: updated results of 257 patients in a Japanese multi-institutional study. J Thorac Oncol. 2007;2: S94-100.
[4] Bentzen SM. Preventing or reducing late side effects of radiation therapy: radiobiology meets molecular pathology. Nat Rev Cancer. 2006;6: 702-13.
[5] Kang KH, Okoye CC, Patel RB et al. Complications from Stereotactic Body Radiotherapy for Lung Cancer. Cancers (Basel). 2015;7: 981-1004.
[6] Allibhai Z, Taremi M, Bezjak A et al. The impact of tumor size on outcomes after stereotactic body radiation therapy for medically inoperable early-stage non-small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013;87: 1064-70.
[7] Miralbell R, Molla M, Rouzaud M et al. Hypofractionated boost to the dominant tumor region with intensity modulated stereotactic radiotherapy for prostate cancer: a sequential dose escalation pilot study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010;78: 50-7.
[8] Yan D, Chen S, Krauss DJ et al. Tumor Voxel Dose-Response Matrix and Dose Prescription Function Derived Using (18)F-FDG PET/CT Images for Adaptive Dose Painting by Number. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2019;104: 207-18.
[9] Martinez-Zubiaurre I, Chalmers AJ, Hellevik T. Radiation-Induced Transformation of Immunoregulatory Networks in the Tumor Stroma. Front Immunol. 2018;9: 1679.
[10] Kioi M, Vogel H, Schultz G et al. Inhibition of vasculogenesis, but not angiogenesis, prevents the recurrence of glioblastoma after irradiation in mice. J Clin Invest. 2010;120: 694-705.
[11] Kozin SV, Kamoun WS, Huang Y et al. Recruitment of myeloid but not endothelial precursor cells facilitates tumor regrowth after local irradiation. Cancer Res. 2010;70: 5679-85.
[12] Yan W, Khan MK, Wu X et al. Spatially fractionated radiation therapy: History, present and the future. Clin Transl Radiat Oncol. 2020;20: 30-8.
[13] Billena C, Khan AJ. A Current Review of Spatial Fractionation: Back to the Future? Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2019;104: 177-87.
[14] Dilmanian FA, Button TM, Le Duc G et al. Response of rat intracranial 9L gliosarcoma to microbeam radiation therapy. Neuro Oncol. 2002;4: 26-38.
[15] Wu X, Perez NC, Zheng Y et al. The Technical and Clinical Implementation of LATTICE Radiation Therapy (LRT). Radiat Res. 2020;194: 737-46.
[16] Fernandez-Palomo C, Chang S, Prezado Y. Should Peak Dose Be Used to Prescribe Spatially Fractionated Radiation Therapy?-A Review of Preclinical Studies. Cancers (Basel). 2022;14.
[17] Fernandez-Palomo C, Fazzari J, Trappetti V et al. Animal Models in Microbeam Radiation Therapy: A Scoping Review. Cancers (Basel). 2020;12.
[18] Schneider T. Technical aspects of proton minibeam radiation therapy: Minibeam generation and delivery. Phys Med. 2022;100: 64-71.
[19] Kanagavelu S, Gupta S, Wu X et al. In vivo effects of lattice radiation therapy on local and distant lung cancer: potential role of immunomodulation. Radiat Res. 2014;182: 149-62.
[20] Marciscano AE, Haimovitz-Friedman A, Lee P et al. Immunomodulatory Effects of Stereotactic Body Radiation Therapy: Preclinical Insights and Clinical Opportunities. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2021;110: 35-52.
[21] Markovsky E, Budhu S, Samstein RM et al. An Antitumor Immune Response Is Evoked by Partial-Volume Single-Dose Radiation in 2 Murine Models. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2019;103: 697-708.
[22] Laissue JA, Geiser G, Spanne PO et al. Neuropathology of ablation of rat gliosarcomas and contiguous brain tissues using a microplanar beam of synchrotron-wiggler-generated X rays. Int J Cancer. 1998;78: 654-60.
[23] Dilmanian FA, Morris GM, Zhong N et al. Murine EMT-6 carcinoma: high therapeutic efficacy of microbeam radiation therapy. Radiat Res. 2003;159: 632-41.
[24] Bouchet A, Brauer-Krisch E, Prezado Y et al. Better Efficacy of Synchrotron Spatially Microfractionated Radiation Therapy Than Uniform Radiation Therapy on Glioma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2016;95: 1485-94.
[25] Brauer-Krisch E, Serduc R, Siegbahn EA et al. Effects of pulsed, spatially fractionated, microscopic synchrotron X-ray beams on normal and tumoral brain tissue. Mutat Res. 2010;704: 160-6.
[26] Bouchet A, Potez M, Coquery N et al. Permeability of Brain Tumor Vessels Induced by Uniform or Spatially Microfractionated Synchrotron Radiation Therapies. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2017;98: 1174-82.
[27] Sabatasso S, Laissue JA, Hlushchuk R et al. Microbeam radiation-induced tissue damage depends on the stage of vascular maturation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;80: 1522-32.
[28] Karthik S, Djukic T, Kim JD et al. Synergistic interaction of sprouting and intussusceptive angiogenesis during zebrafish caudal vein plexus development. Sci Rep. 2018;8: 9840.
[29] Potez M, Bouchet A, Wagner J et al. Effects of Synchrotron X-Ray Micro-beam Irradiation on Normal Mouse Ear Pinnae. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2018;101: 680-9.
[30] Gholami S, Nedaie HA, Longo F et al. Is grid therapy useful for all tumors and every grid block design? J Appl Clin Med Phys. 2016;17: 206-19.
[31] Mohiuddin M, Curtis DL, Grizos WT, Komarnicky L. Palliative treatment of advanced cancer using multiple nonconfluent pencil beam radiation. A pilot study. Cancer. 1990;66: 114-8.
[32] Huhn JL, Regine WF, Valentino JP et al. Spatially fractionated GRID radiation treatment of advanced neck disease associated with head and neck cancer. Technol Cancer Res Treat. 2006;5: 607-12.
[33] Penagaricano JA, Moros EG, Ratanatharathorn V et al. Evaluation of spatially fractionated radiotherapy (GRID) and definitive chemoradiotherapy with curative intent for locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: initial response rates and toxicity. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010;76: 1369-75.
[34] Amendola BE, Perez NC, Mayr NA et al. Spatially Fractionated Radiation Therapy Using Lattice Radiation in Far-advanced Bulky Cervical Cancer: A Clinical and Molecular Imaging and Outcome Study. Radiat Res. 2020;194: 724-36.
[35] Amendola BE, Perez NC, Wu X et al. Improved outcome of treating locally advanced lung cancer with the use of Lattice Radiotherapy (LRT): A case report. Clin Transl Radiat Oncol. 2018;9: 68-71.
[36] Choi JI, Daniels J, Cohen D et al. Clinical Outcomes of Spatially Fractionated GRID Radiotherapy in the Treatment of Bulky Tumors of the Head and Neck. Cureus. 2019;11: e4637.
[37] Snider JW, Molitoris J, Shyu S et al. Spatially Fractionated Radiotherapy (GRID) Prior to Standard Neoadjuvant Conventionally Fractionated Radiotherapy for Bulky, High-Risk Soft Tissue and Osteosarcomas: Feasibility, Safety, and Promising Pathologic Response Rates. Radiat Res. 2020;194: 707-14.
[38] Denekamp J. Vascular endothelium as the vulnerable element in tumours. Acta Radiol Oncol. 1984;23: 217-25.
[39] Fukunaga H, Butterworth KT, McMahon SJ, Prise KM. A Brief Overview of the Preclinical and Clinical Radiobiology of Microbeam Radiotherapy. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2021;33: 705-12.
[40] Klein D. The Tumor Vascular Endothelium as Decision Maker in Cancer Therapy. Front Oncol. 2018;8: 367.
[41] Schaaf MB, Garg AD, Agostinis P. Defining the role of the tumor vasculature in antitumor immunity and immunotherapy. Cell Death Dis. 2018;9: 115.
[42] Sathishkumar S, Boyanovsky B, Karakashian AA et al. Elevated sphingomyelinase activity and ceramide concentration in serum of patients undergoing high dose spatially fractionated radiation treatment: implications for endothelial apoptosis. Cancer Biol Ther. 2005;4: 979-86.
[43] Haimovitz-Friedman A, Kan CC, Ehleiter D et al. Ionizing radiation acts on cellular membranes to generate ceramide and initiate apoptosis. J Exp Med. 1994;180: 525-35.
[44] Rapisarda A, Melillo G. Overcoming disappointing results with antiangiogenic therapy by targeting hypoxia. Nat Rev Clin Oncol. 2012;9: 378-90.
[45] Zhang H, Lu H, Xiang L et al. HIF-1 regulates CD47 expression in breast cancer cells to promote evasion of phagocytosis and maintenance of cancer stem cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112: E6215-23.
[46] Chang CH, Qiu J, O'Sullivan D et al. Metabolic Competition in the Tumor Microenvironment Is a Driver of Cancer Progression. Cell. 2015;162: 1229-41.
[47] Zhang M, Qiu Q, Li Z et al. HIF-1 Alpha Regulates the Response of Primary Sarcomas to Radiation Therapy through a Cell Autonomous Mechanism. Radiat Res. 2015;183: 594-609.
[48] Jia Q, Wu W, Wang Y et al. Local mutational diversity drives intratumoral immune heterogeneity in non-small cell lung cancer. Nat Commun. 2018;9: 5361.
[49] Griffin RJ, Ahmed MM, Amendola B et al. Understanding High-Dose, Ultra-High Dose Rate, and Spatially Fractionated Radiation Therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2020;107: 766-78.
[50] Nahum AE, Movsas B, Horwitz EM et al. Incorporating clinical measurements of hypoxia into tumor local control modeling of prostate cancer: implications for the alpha/beta ratio. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003;57: 391-401.
[51] Tubin S, Popper HH, Brcic L. Novel stereotactic body radiation therapy (SBRT)-based partial tumor irradiation targeting hypoxic segment of bulky tumors (SBRT-PATHY): improvement of the radiotherapy outcome by exploiting the bystander and abscopal effects. Radiat Oncol. 2019;14: 21.
[52] Asur R, Butterworth KT, Penagaricano JA et al. High dose bystander effects in spatially fractionated radiation therapy. Cancer Lett. 2015;356: 52-7.
[53] Asur RS, Sharma S, Chang CW et al. Spatially fractionated radiation induces cytotoxicity and changes in gene expression in bystander and radiation adjacent murine carcinoma cells. Radiat Res. 2012;177: 751-65.
[54] Butterworth KT, Ghita M, McMahon SJ et al. Modelling responses to spatially fractionated radiation fields using preclinical image-guided radiotherapy. Br J Radiol. 2017;90: 20160485.
[55] Bouchet A, Serduc R, Laissue JA, Djonov V. Effects of microbeam radiation therapy on normal and tumoral blood vessels. Phys Med. 2015;31: 634-41.
[56] Bouchet A, Lemasson B, Le Duc G et al. Preferential effect of synchrotron microbeam radiation therapy on intracerebral 9L gliosarcoma vascular networks. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010;78: 1503-12.
[57] Bronnimann D, Bouchet A, Schneider C et al. Synchrotron microbeam irradiation induces neutrophil infiltration, thrombocyte attachment and selective vascular damage in vivo. Sci Rep. 2016;6: 33601.
[58] Peng V, Suchowerska N, Rogers L et al. Grid therapy using high definition multileaf collimators: realizing benefits of the bystander effect. Acta Oncol. 2017;56: 1048-59.
[59] Prasanna A, Ahmed MM, Mohiuddin M, Coleman CN. Exploiting sensitization windows of opportunity in hyper and hypo-fractionated radiation therapy. J Thorac Dis. 2014;6: 287-302.
[60] Hopewell JW, Trott KR. Volume effects in radiobiology as applied to radiotherapy. Radiother Oncol. 2000;56: 283-8.
[61] Shareef MM, Cui N, Burikhanov R et al. Role of tumor necrosis factor-alpha and TRAIL in high-dose radiation-induced bystander signaling in lung adenocarcinoma. Cancer Res. 2007;67: 11811-20.
[62] Ivanov VN, Hei TK. A role for TRAIL/TRAIL-R2 in radiation-induced apoptosis and radiation-induced bystander response of human neural stem cells. Apoptosis. 2014;19: 399-413.
[63] Sharif SF, Hariri RJ, Chang VA et al. Human astrocyte production of tumour necrosis factor-alpha, interleukin-1 beta, and interleukin-6 following exposure to lipopolysaccharide endotoxin. Neurol Res. 1993;15: 109-12.
[64] Sathishkumar S, Dey S, Meigooni AS et al. The impact of TNF-alpha induction on therapeutic efficacy following high dose spatially fractionated (GRID) radiation. Technol Cancer Res Treat. 2002;1: 141-7.
[65] Eling L, Bouchet A, Ocadiz A et al. Unexpected Benefits of Multiport Synchrotron Microbeam Radiation Therapy for Brain Tumors. Cancers (Basel). 2021;13.
[66] Bouchet A, Sakakini N, El Atifi M et al. Early gene expression analysis in 9L orthotopic tumor-bearing rats identifies immune modulation in molecular response to synchrotron microbeam radiation therapy. PLoS One. 2013;8: e81874.
[67] Trappetti V, Fazzari JM, Fernandez-Palomo C et al. Microbeam Radiotherapy-A Novel Therapeutic Approach to Overcome Radioresistance and Enhance Anti-Tumour Response in Melanoma. Int J Mol Sci. 2021;22.
[68] Sprung CN, Cholewa M, Usami N et al. DNA damage and repair kinetics after microbeam radiation therapy emulation in living cells using monoenergetic synchrotron X-ray microbeams. J Synchrotron Radiat. 2011;18: 630-6.
[69] Potez M, Fernandez-Palomo C, Bouchet A et al. Synchrotron Microbeam Radiation Therapy as a New Approach for the Treatment of Radioresistant Melanoma: Potential Underlying Mechanisms. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2019;105: 1126-36.
[70] Jiang L, Li X, Zhang J et al. Combined High-Dose LATTICE Radiation Therapy and Immune Checkpoint Blockade for Advanced Bulky Tumors: The Concept and a Case Report. Front Oncol. 2020;10: 548132.
[71] Dutt S, Ahmed MM, Loo BW, Jr., Strober S. Novel Radiation Therapy Paradigms and Immunomodulation: Heresies and Hope. Semin Radiat Oncol. 2020;30: 194-200.
[72] Demaria S, Ng B, Devitt ML et al. Ionizing radiation inhibition of distant untreated tumors (abscopal effect) is immune mediated. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;58: 862-70.
[73] Wattenberg MM, Fahim A, Ahmed MM, Hodge JW. Unlocking the combination: potentiation of radiation-induced antitumor responses with immunotherapy. Radiat Res. 2014;182: 126-38.
[74] Buchwald ZS, Wynne J, Nasti TH et al. Radiation, Immune Checkpoint Blockade and the Abscopal Effect: A Critical Review on Timing, Dose and Fractionation. Front Oncol. 2018;8: 612.
[75] Roberge D, Skamene T, Nahal A et al. Radiological and pathological response following pre-operative radiotherapy for soft-tissue sarcoma. Radiother Oncol. 2010;97: 404-7.
[76] Mohiuddin M, Memon M, Nobah A et al. Locally advanced high-grade extremity soft tissue sarcoma: Response with novel approach to neoadjuvant chemoradiation using induction spatially fractionated GRID radiotherapy (SFGRT). Journal of Clinical Oncology. 2014;32: 10575-.
[77] Mohiuddin M, Lynch C, Gao M, Hartsell W. Early clinical results of proton spatially fractionated GRID radiation therapy (SFGRT). Br J Radiol. 2020;93: 20190572.
苏公网安备 32059002004080号
