中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院） 肝胆胰胃内科 内科学博士，副主任医师，医疗组二级医生
浙江省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业青年委员
浙江省抗癌协会人工智能肿瘤诊疗专委会委员
浙江省生物信息学学会委员
主要从事消化道肿瘤的临床诊治工作及临床转化研究，擅长肝癌、胃癌、胰腺癌、胆道系统肿瘤、神经内分泌肿瘤的诊断
擅长相关肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗的介入时机和优效组合
我们验证了免疫治疗在胆道系统恶性肿瘤中的疗效，发现了免疫治疗优势人群潜在的分子标记物，并对可能存在的分子机制进行了初步探索
同时，我们在免疫治疗联合化疗及耐药的分子机制的探索上也进行了一部分工作
近五年发表论文十余篇，其中一作SCI论文4篇，单篇最高影响因子为11.5分
主持及参与多项国家级、省部级和厅局级科研项目
获院级“30”人才计划项目
胆道系统恶性肿瘤(Biliary tract cancer，BTC)，包括胆囊癌(gallbladder cancers，GBC)、肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和肝外胆管癌（extrahepatic cholangiocarcinoma，ECC），约占所有癌症的<1%，是一种少见的消化系统恶性肿瘤，但是，中国的BTC发病率较高，且近年来有不断上升的趋势[1-3]。BTC起病隐匿，早期无明显症状，多数患者就诊时已属晚期，不适合手术治疗，对传统化疗并不敏感。近几年，免疫治疗和靶向治疗对晚期BTC的疗效已初见成效，但整体人群疗效依旧有限，治疗面临巨大困境。因此优势人群的筛选，疗效分子标记物的探索在晚期BTC的治疗中显得尤为重要。
一、晚期BTC的治疗现状
未经治疗的晚期BTC患者平均生存期仅3-4个月，化疗仍然是晚期BTC的主要治疗手段。ABC-02研究结果显示，吉西他滨联合顺铂（GC）方案一线治疗晚期BTC的DCR为81.4%，中位OS和PFS分别为11.7月和8.5月，与吉西他滨(GEM)单药相比，联合组死亡风险下降32%，毒性反应可耐受[4]。日本的JCOG1113研究结果显示吉西他滨联合替吉奥（GS）在总生存期（OS）上非劣效于GC（中位OS：GC组13.4个月，GS组15.1个月；HR，0.95；90% CI，0.78~1.15；P=0.046）[5]。GC组和GS组的中位PFS分别为5.8个月和6.8个月（HR，0.86；95% CI，0.70~1.07），RR分别为32.4%和29.8%[5]。因此，目前GC方案和GS方案是晚期BTC患者的一线标准治疗方法。基于ABC-06研究的结果指南推荐FOLFOX方案用于晚期BTC的二线治疗[6]。虽然ABC-06研究获得了其预期的结果，OS的改善达到了统计学上的意义，但是仅有0.7个月的延长，对临床而言意义有限。其他一些小样本的Ⅱ期研究也探索了晚期BTC的二线治疗方案，包括卡培他滨联合奥沙利铂[7]、氟尿嘧啶联合伊立替康/奥沙利铂[8]、卡培他滨联合丝裂霉素[9]等，但总体有效率不足10%，中位生存期仅3.2 月。因此，化疗在不可手术切除或转移性BTC患者中的生存获益极其有限。但值得期待的是，晚期BTC的精准靶向治疗取得了重要进展，包括针对靶向异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变和成纤维细胞生长因子受体(FGFR)融合或突变的药物已经进入临床实践，并取得了初步的成功[10-13]。此外，免疫检测点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs)在晚期 BTC中的探索也为患者带来新的曙光[14]。
二、ICIs在BTC中的研究进展
自 2010 年起，ICIs在多个癌种中取得了突破性的成功，成为了癌症研究的热点领域。最近几年ICIs在BTC中也进行了探索，初步显示了一定疗效。在KEYNOTE-028（KN028）和KEYNOTE-158（KN 158）篮子研究中，pembrolizumab治疗标准治疗失败的晚期胆系肿瘤，KN158入组104例患者，PR率8%（6/104），OS 7.4月（95％CI，5.5-9.6），PFS 2.0月（95％CI，1.9-2.1），12个月OS率达32.7%；KN028入组24例患者，PR率13%（3/23），OS 6.2月（95％CI，3.8-10.3），PFS 1.8月（95％CI，1.4-3.7），12个月OS率达27.6%[15]。nivolumab治疗至少一线治疗后进展的BTC患者54例，PR 10例（22%），SD 17例（37.8%），DCR达59%（27/45），中位PFS 3.68月，中位OS 14.24月[16]。另一项Ⅰb期研究显示抗PD-L1抗体（durvalumab）治疗晚期化疗耐药的BTC患者24例，其中2例患者达到PR，12周的DCR率为16.7%，中位OS可以达到8.1月[17]。
免疫单药治疗的疗效仍然有限，联合治疗可能存在更好的疗效和更优的生存获益，包括双免疫联合、化疗联合及血管靶向药物联合等。PD-L1抗体（durvalumab）和CTLA-4抗体（tremelimumab）的双免疫联合模式可以使晚期难治性BTC患者在12周时达到11%的PR率，32.2%的DCR率，中位OS可以达到10.1月[17]。日本的一项研究发现nivolumab联合GC方案一线治疗晚期BTC患者，PR率可以达到37%，较ABC-02研究的单纯的GC方案的26%明显提高，该研究的中位OS也达到了15.4月[18]。国内秦教授用卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4或GEMOX一线治疗晚期胆道癌43例ORR 7.0%，DCR 67.4%，中位TTR 1.9月（1.8-2.1），中位DOR 5.3月（3.7-7.0），中位PFS未达到[19]。国内陈教授用SHR-1210联合GEMOX一线治疗26例患者胆道癌单臂探索性研究显示PR12例（46.15%），SD12例（46.15%），PD2例（7.69%），远期数据有待进一步随访[20]。此外，一项国内的研究显示血管靶向药物仑伐替尼和PD-1抗体（pembrolizumab或nivolumab）的联合在至少接收过2线治疗的晚期BTC患者中亦可以获得21%的ORR和93%的DCR[21]。另一个血管靶向药物雷莫芦单抗联合pembrolizumab的Ⅰb期研究显示该组合在一线进展的晚期BTC患者中ORR只有4%，中位PFS为1.6月，中位OS为6.4月[22]。与大部分研究相似，我们前期的研究也显示免疫治疗单药或联合治疗在晚期BTC患者中一、二线的综合ORR可以达到26.9%，6个月的无疾病进展时间可以达到36.4%[23]。Topaz-1研究正式开启了免疫治疗在BTC一线治疗中的地位，与单纯GC方案相比，durvalumab的联用可以显著延长患者的中位OS[24]。我们团队的研究证实了在GC方案的基础上再联用信迪利单抗和安罗替尼，可以显著改善患者的客观缓解率，长期的生存还在进一步的随访中[25]。
综上所述，国内外研究及我们前期的研究均显示免疫治疗不论是单药还是联合治疗，在一线或后线中均显示出了一定的疗效。然而，仍有一部分接受ICIs治疗的BTC患者并未获得应答，因此，预测ICIs反应的分子标志物的识别和对无反应者耐药机制的探索，ICIs优势人群的筛选，在晚期BTC患者ICIs治疗中尤为重要。
三、BTC患者ICIs的分子标记物
（一）PD-L1
既往研究显示，在BTC肿瘤微环境的免疫细胞中，PD-L1的表达为45%-65%，肿瘤组织中为10%-70%，PD-L1在肿瘤内炎性或肿瘤性细胞内的表达与肿瘤的侵袭性和更差的预后有关[26, 27]。多项研究已经证明，PD-L1的表达在包括非小细胞肺癌[28]、胃癌[29]、尿路上皮癌[30]等多种实体瘤中与ICIs的疗效正相关。然而，PD-L1的表达在BTC的ICIs治疗中的预测作用意义不明确。前面提到的篮子研究KN028专门招募了PD-L1阳性患者，研究的结果显示，在7.5个月的中位随访后，23名既往接受过治疗的BTC患者在接受pembrolizumab治疗后总有效率为13.0%，中位无进展生存期和总生存期分别为1.8个月和5.7个月[31]。KN158的亚组分析特别关注了PD-L1阳性(n = 61)和PD-L1阴性(n = 34)的BTC患者，PD-L1阳性组的ORR为6.6%，而PD-L1阴性组为2.9%[31]。另一项旨在探讨nivolumab作为二线方案治疗晚期BTC的有效性和安全性的Ⅱ期临床研究中，总共纳入了54例患者，与PD-L1阴性的患者相比，18名PD-L1阳性患者有更长的中位PFS和OS[16]。总的来说，PD-L1表达在预测BTC对ICIs的反应中的作用仍有待确定。此外，和其他癌种一样，在BTC中讨论PD-L1的预测作用的同时仍需关注几个方法学的问题，包括检测抗体不一致、检测阈值不统一、缺乏相应指南推荐以及转移性和原发性病变之间存在差异等[32]。
（二）TMB
除了PD-L1表达，TMB也与多种肿瘤对ICIs的反应有关，尽管这一分子标志物尚未得到前瞻性试验的验证[33]。TMB通常被定义为每兆碱基体细胞非同源突变的总数，包括移码突变、插入、点突变和缺失[34]。这些突变的发生与异常蛋白质的合成有关，异常蛋白质可以作为新抗原，激活抗肿瘤反应。与PD-L1的情况一样，TMB评估受到试剂盒和方法的影响，因此，在使用不同方法比较研究之间的TMB值时，应非常谨慎。Weinberg等人对1502例BTC进行了基因组研究，对352个肿瘤样本进行了TMB分析，基于17Mut/Mb的阈值，作者观察到4%的样本(14/352)具有高TMB(TMB-H)；值得注意的是，TMB-H肿瘤的比例在不同的BTC亚组中是不同的，在本研究中，GBC、iCCA和eCCA的TMB-H的患者分别占5.8% (6/104)、3.5% (7/198)和2% (1/50)[35]。目前，TMB在BTC免疫治疗中的数据较少，综合分析多个病例报道提示，胆系肿瘤中，TMB-H患者的免疫治疗缓解情况较好，PFS/DFS较长[36-38]。后续，仍然需要进一步的研究来证实TMB在预测BTC患者对ICIs的反应中的作用。
（三）dMMR/MSI-H
MSI被认为是一个潜在的对ICIS具有预测意义的分子标志物，并与dMMR相关。其具体机制认为MSI可以导致突变的积累，导致新抗原的形成和抗肿瘤免疫反应的激活[39]。目前的研究结果发现BTC患者中MSI-H状态的比例是有争议的。Nakamura等人对260名BTC患者进行了全基因组测序，发现36%的患者存在dMMR或MSI-H状态[40]。另一位研究者Silva发现这一比例较低，估计dMMR或MSI-H在iCCA、eCCA和GBC的比例分别为10%、5%–13%和5%[41]。Weinberg和Winkelmann等人的两项数据报告了更低的比例，前者通过免疫组织化学在102份BTC标本中仅观察到1%的dMMR，后者在352例BTC患者中只检测到7例MSI-H/dMMR病例[35, 42]。关于dMMR/MSI-H在BTC患者中的预测价值，目前几乎没有可用的数据进行阐述。然而，值得注意的是，在由Kim等人进行的nivolumab单药治疗的Ⅱ期研究中，所有应答者都是微卫星稳定的(MSS)[16]。KN158和KN028的研究结果也发现ICI的所有应答者也都是微卫星稳定的，因此，MSI-H/dMMR的预测作用就显得扑朔迷离。但是在KN158研究的BTC患者中，95.2% (99/104)的患者是MSS，而其ORR为令人失望的5.8%，而在KN028研究中只纳入了一名MSI-H的患者[31]。 尽管数据的缺乏使我们无法对dMMR/MSI-H的有效预测作用作出明确的判断，但现有的证据似乎表明这些分子标志物的总体价值不高。相反，这些分子标记物的评估与其他潜在的有意义的预测因子相结合，可能可以提供更有用的信息。
（四）DDR
近年来，基于临床前和早期临床研究数据，在免疫治疗反应的预测性分子标志物中， DDR基因受到越来越多的关注。DDR基因异常可以损害DNA损伤修复过程，积累DNA损伤；在生理条件下，PARP1和PARP2等基因在维持基因组稳定性和避免突变积累方面发挥着关键作用，靶向抑制这些基因是目前抗肿瘤治疗研究的热点[43]。最近对BTC的研究也开始关注DDR基因，报道了它们可能的作用及对ICIs治疗反应的影响。首先，据报道，BTC患者中大约有30%发生了DDR基因突变，既往报道显示，乳腺癌相关抗原(BRCA)突变似乎在1%和7%之间波动[44, 45]。Spizzo等人分析了1292例BTC患者的肿瘤样本(iCCA，n = 746，eCCA，n = 189，GBC，n = 353)的二代测序结果，在3.6%的肿瘤样本中观察到BRCA突变，不同的肿瘤部位没有显示出显著差异；此外，本报告的一个重要发现是BRCA突变、MSI/dMMR和TMB-H之间存在相关性，这支持了BTC患者特定亚组中，DDR基因突变可能是潜在的免疫治疗反应的预测生物标志物[46]。尽管如此，目前对DDR基因改变的检测方法还没有达成共识，关于BTC中DDR基因突变的预测作用的数据也很少。而且目前也没有一项研究去探索ICIs在DDR基因异常的BTC患者中的作用，在这个方向上，需要进一步的研究来证实。
（五）TME
肿瘤微环境(TME)代表了另一种有前途的分子标志物，其作为ICIs疗效预测因子的作用正在多种癌种中进行评估，临床前研究表明，TME可以修饰和调节针对肿瘤的宿主免疫反应[47, 48]。最近的报告认为肝胆肿瘤是促结缔组织增生性恶性肿瘤，TME表现出免疫抑制性，包括肿瘤相关巨噬细胞和髓源性抑制细胞[49, 50]。此外，已经提出了肿瘤的不同亚组的存在，包括免疫“热”和“冷”BTC[51]。就前者而言，已观察到免疫分子表达增强、CD8+ T细胞密度更高以及对免疫疗法的反应率更高；此外，BTC亚组似乎报告了PD-1和PD-L1表达增加，以及CD8+ T细胞浸润增加和颗粒酶B活性增强[52]。相反，免疫“冷”亚群——根据评估ICIs的临床试验中观察到的应答率，它似乎代表了这些恶性肿瘤的大多数——呈现出免疫抑制细胞(例如，肿瘤相关巨噬细胞和耐受性树突状细胞)和非T细胞浸润的TME [52]。然而，这些结果仍然是初步的，而且提供的证据十分有限。
（六）其他
除了上述预测生物标记物外，学者们也在努力寻找更加精准的恶分子标记物来指导晚期BTC免疫治疗优势人群的筛选。小样本的研究显示TP53、ATM、T细胞炎症基因表达谱、肿瘤浸润淋巴细胞、EBV病毒相关性胆管癌等可能是预测晚期BTC患者免疫化疗反应的潜在生物标志物[53, 54]。我们的研究结果发现存在LRP1B、ERBB2、PKHD1突变，RTK-RAS信号通路突变的晚期BTCs患者可能从免疫治疗中获益，而存在19q扩增或9p缺失的患者的生存可能受到损害，但该研究也存在样本数量有限的问题[23]。
四、总结
肝胆肿瘤分子诊断临床应用专家共识指出，对于肝胆肿瘤，无论靶向治疗还是免疫治疗（PD-1/PD-L1/CTLA-4单抗等），均无明确的标志物能够预测患者疗效和预后。ICIs在晚期BTC患者中显现出了初步疗效，一部分患者对免疫治疗表现出了较好的临床应答，如何将这部分患者从整体人群中筛选出来是目前胆系肿瘤免疫治疗领域亟需解决的问题。但是现阶段关于BTC对ICIs反应的预测因子的可用数据有限，且大多数为小样本、回顾性研究，证据级别不高，自此也没有筛选到公认的单一的生物标志物可以作为BTC对ICIs反应的预测因子。
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