河北医科大学附属邢台市人民医院 肝胆外科 主治医师
中国人体健康科技促进会门静脉高压专业委员会 副秘书长
长期致力于肝胆胰脾疾病诊治及精准化治疗
目前共发表论文40余篇，SCI论文30余篇，总影响因子>200分。其中以第一作者（共一）或通讯作者在Journal of Hepatology（IF 30.083）、Gut（IF 31.793）、Gastroenterology (IF 33.883)、 Clinical Gastroenterology and Hepatology (IF 13.576) 、AMERICAN JOURNAL OF GASTROENTEROLOGY（IF 12.045）、Hepatology international（IF 9.029）、Frontiers in Oncology (IF 5.738)、中华肝胆外科杂志、中华普通外科杂志、中华肝脏病杂志、中国普通外科杂志、中华放射学杂志等国内外权威期刊发文
执笔《中国肝静脉压力梯度临床应用专家共识(2018版)》、《新型冠状病毒肺炎后疫情时代门静脉高压症全病程管理专家共识》
主持多项省部级课题
获得河北省医学科技进步一等奖2项
自身免疫肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)是一种病因不明的慢性炎症性疾病，其特征是汇管区坏死性炎症改变、血清转氨酶升高、高球蛋白血症和自身抗体阳性。[1] 自身免疫性肝炎的临床表现常为自慢性无痛性肝炎逐步进展为肝硬化，甚至发展为肝癌。
肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是全球第五大癌症和第三大致死性癌症。每年全球肝硬化患者中肝癌发生率为2.5-8%，每年新发病例超过50万。[2] 肝癌早已被公认为威胁生命的自身免疫性肝炎并发症之一。[3] 肝癌的高危因素包括病毒性感染、环境中接触黄曲霉素、遗传因素等，但在一些地区自身免疫性肝炎也是肝癌的危险因素之一。[3-4] 一项系统评价分析了39 项研究，证实AIH中HCC的合并发病率为3.54/1000 人年（95% CI 2.76-4.55）。与女性相比，男性AIH患者HCC风险的汇总 IRR 为2.16（95% CI 1.25-3.75）。该研究证实在男性和亚洲AIH人群中HCC发病率较高。[3] 近些年对AIH相关HCC进行了不少新的学术发现，现将一些研究进展分述如下。
一、流行病学与发病机制
1、流行病学
肝癌在自身免疫性肝炎肝硬化患者中的发生率为1-9%，其年发生率为1.1-1.9%。[5]乙型肝炎肝硬化患者中每年肝癌的发生率约为2.5-8%，而丙型肝炎肝硬化患者中每年肝癌的发生率约为2-8%。原发性胆汁性肝硬化Ⅲ或Ⅳ期患者中每年肝癌的发生率约为11%，而在遗传性血色病肝硬化患者中每年肝癌的发生率约为3-4%。[6] 故相比于其他病因导致的肝癌，自身免疫性肝癌的发病率是很低的。
但是自身免疫性肝炎患者中肝癌的发生率与肝硬化的病史关系密切，肝硬化病史大于5年的患者发生肝癌的机率明显升高。从诊断肝硬化到确认肝癌的平均时间为12-195月（中位间隔为102月）。[7] 在瑞典自身免疫性肝炎患者中，肝癌的标准化发病率（SIR）为23.3（95%可信区间（CI）为7.5-54.3）。[8] 在新西兰自身免疫性肝炎患者中，肝胆恶性肿瘤的标准化死亡率（SMR）为42.3（95%CI 20.3-77.9）。[9] 上述数据表明在自身免疫性肝炎患者中肝癌是一个很重要的死亡原因。
2、发病机制
2.1、端粒位于每条染色体末端DNA重复序列，能够在细胞复制过程中防止染色体融合和基因退化。在正常细胞中，端粒随细胞分裂次数的增加而逐渐缩短，但端粒不能再缩短时，细胞即无法再进行复制。但在一些肝硬化患者中，端粒酶能够延长缩短的端粒，使得本已衰老的肝细胞的染色体损伤逐步积累并具备无限再生的能力，即发生了癌变。[10]很多研究表明肝硬化患者和肝癌患者之间具有不同端粒酶活性表明，且端粒酶活性越高越易发生癌变。
2.2、自身免疫性肝硬化也能够通过改变调控因子的表达来改变基因表达。特殊富含AT（腺嘌呤和胸腺嘧啶）结合蛋白1（special AT-rich sequence binding protein 1，SATB1）等够促进细胞周期进程，同时能够抑制细胞半胱天冬酶凋亡途径。 Zhang[11]等人的研究表明 SATB1基因在肝癌组织中的表达比癌旁组织高3.27倍（P <0.001）。SATB1 mRNA的表达与肝癌术后复发和转移密切相关，并且可以用来作为预测肝癌复发和转移的一个指标。
2.3、肝癌的发生也与抑癌基因的失活也有直接关系。p53基因是机体最重要的抑癌基因之一。它的作用包括终止衰老细胞的生存、抑制细胞癌基因活化、保证染色体完整性，并诱导肝细胞p53依赖性凋亡。肝硬化可能通过一些途径，如SATB1途径，抑制p53基因的表达，进而是诱发细胞癌变风险。[12]
总而言之，多种分子机制因素包括端粒短缩、积累的染色体损伤以及转录因子和基因突变可能导致了肝癌的发生。自身免疫性肝炎进展为肝癌的确切发生机制尚不明确，仍有待于进一步研究。
二、危险因素
1、肝硬化
肝硬化是自身免疫性肝炎患者发展为肝癌过程中最危险的因素。虽然现在对乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、酒精性肝炎以及非酒精性脂肪性肝病患者的报道中均有无肝硬化的病例直接发展为肝癌，[13]但尚未有报道表明自身免疫性肝炎可以不经过肝硬化直接发展为肝癌。门脉高压症的临床表现,包括静脉曲张破裂出血、腹水、食道静脉曲张以及血小板减少症,都能够预测肝癌的发生,而以上症状都是间接反映了患者肝硬化程度和持续时间。[5]有研究表明肝硬化病史超过10年的患者发展为肝癌的危险比为8.4（95%CI 1.69-41.9）。[5] 最近的一项系统评价同样证实了AIH诊断时的肝硬化状态与HCC发病率增加显着相关，建议对AIH肝硬化患者进行常规HCC监测，尤其是亚洲患者。[3]
2、免疫抑制药物
低剂量的类固醇药物和硫唑嘌呤常用于自身免疫性肝炎的治疗，但长期服用服用这些药物足以导致损害机体对癌变的免疫监视功能。[9]Montano[5]等人的研究表明持续服用免疫抑制药物≥3年是发生肝癌的高危因素之一。同时也有研究观点认为免疫抑制药物如类固醇药物能够抵抗炎性反应，抑制某些细胞因子。而这些细胞因子，如IL-1β和TNF-α，会加速肝癌的发生。因而自身免疫抑制治疗与肝癌发展的关系尚存争议。
3、男性
最近研究表明男性是自身免疫性肝炎肝癌的高危风险之一。[3、7、14、15]Takuya[14]等人的统计研究表明AIH肝癌患者中男女患者比例为7:31。如果考虑AIH患者中绝大多数为女性患者（男：女=1：7），那么经校正后AIH男性与女性患者罹患肝癌风险比为1.6：1，男性患者与女性患者的相对风险比为23.3：14.7。
4、隐匿性病毒感染
国际AIH工作组（International AIH group,IAIHG）及美国肝病研究学会（American Association for the Study of Liver Diseases,AASLD）分别于2008年和2010年更新的AIH诊断指南中把排除病毒性肝炎作为评分内容之一。但AIH合并HBV或HCV感染仍是肝癌发生的危险因素之一。而且临床上有一部分患者表现为HBV或HCV抗原阴性，但手术切除后的标本中检测到了HBV或HCV病毒存在。Shi[16]等人的研究表明隐匿性病毒肝炎感染会增加罹患肝癌的风险。
5、其他因素
甲状腺功能低下、吸烟史、输血史、肥胖、长期饮酒史、糖尿病等都被认为是AIH肝癌风险因素。临床上早已认为吸烟史是诱导肝癌的危险因素之一。输血史可能是隐匿性病毒感染原因之一。故既往输血史也被当作隐匿性病毒感染的替代指标。肥胖和糖尿病常常是长期皮质类固醇药物治疗的结果。肥胖常常导致脂肪肝，最终发展为肝硬化，进而增加了肝癌的风险。长期饮酒史会导致酒精性肝硬化，也会导致肝癌病因之一。有临床研究表明甲状腺功能减退与肝癌之间有一定联系。[17]Wang[18]等人报道糖尿病同样也是肝癌的独立危险因素之一。正是如此，自身免疫性肝炎患者应注意生活方式，应尽量减少一些不良的生活习惯。
三、临床表现
1、年龄：自身免疫性肝炎相关肝癌常常发生在老年肝硬化患者。Montano[5]等人报道的AIH肝癌患者发现肝癌时年龄范围为47岁-76岁，平均年龄为65±3岁。Watanabe[15]等人报道了38例AIH肝癌患者。这些患者确认肝癌的平均年龄为67.61±8.58岁。
2、临床进展：典型的三部曲，即肝炎、肝硬化和肝癌。在一定程度上对于患者而言，这一进程是不可逆的。目前的临床治疗也仅仅是延长两两之间的发展进程。自身免疫性肝炎患者发展为肝硬化或肝癌的中位期分别为102月[7]和136月[5]。
3、生存时间：自身免疫性肝炎肝癌患者的存活期很大程度上取决于发现肝癌的时期。定期复查的患者发生肝癌经积极治疗后中位生存期为19月（6-36月），而直到出现临床症状才发现肝癌的患者的中位生存期仅仅为为2月（0-14月）。[7]对于接受各种不同治疗的这类患者，他们的5年生存率约为10.4%。[19] Watanabe[15]等人的统计结果表明AIH肝癌患者从诊断肝损害到确诊肝癌的时间间隔为 0~22年9个月（中位期：10年2个月±6年5个月），从诊断肝癌到患者死亡的时间间隔为2月-3年（中位期：14月±12个月）。
四、诊断依据
1、临床症状：AIH肝癌患者与普通肝癌患者的临床表现基本一致。早期表现常无明显特异性症状为轻微临床症状和体征，如肝区疼痛、上腹部胀痛、乏力、消瘦、纳差等，也可无明显临床症状。晚期可出现黄疸，顽固性肝区疼痛、肝功能明显异常等，体征主要为肝脏肿大、质硬、扪及包块。
2、定性诊断：肝癌的血清特异性标记物主要为甲胎蛋白（AFP）。诊断标准为AFP＞400ng/ml,持续4周，或AFP＞200ng/ml，持续8周，并能排斥慢性活动性肝病、生殖腺囊肿。Takuya[4]等人统计出36例AIH肝癌患者中AFP平均水平为2340.2ng/ml（范围为1-49100ng/ml），阳性率为59.5%。Yeoman[7]等人的研究同样证实约60%的AIH肝癌患者AFP水平升高（中位数 64 ng/mL, range 2-57,200 ng/mL）。目前临床上也常常把AFP异质体作为AFP低浓度阳性时的诊断指标之一。定期检测AFP也是判断肝癌有无复发的重要方法之一。
3、定位诊断：AIH肝癌患者的影像学检查通常肝脏恶性肿瘤的典型影像学特征。Takuya[4]等人报道AIH肝癌患者肿瘤最大直径为3.75±2.42cm。故影像学检查一般即可确诊，绝大多数无需进行组织学诊断。目前影像学检查包括：B超、CT、MRI、PET-CT等。影像学检查能够为确诊肝癌，判断肿瘤分级与分期，并且指导治疗方式的选择。
4、组织学诊断：组织学诊断方式是经皮针穿刺活检或细针抽吸细胞学诊断。由于AIH肝癌患者是肝硬化基础上发展而来，故对于影像学诊断明确的患者，临床上常不再进行活检。但对于单发实性结节、AFP正常、缺乏HCC危险因素的患者而来，组织学诊断是尤为重要的。
五、重在预防
由于早期肝癌与晚期肝癌的预后及生存期相差巨大。故对于AIH肝癌患者早期发现，早期治疗同样显得尤为重要。对于确诊为自身免疫性肝炎的患者,尤其是那些已经发展为肝硬化的患者，应在医师的指导下定期复查。[20]复查应包含血清AFP、腹部超声和/或腹部CT。现在对于复查的时间间隔仍存在争议。美国肝病研究学会（AASLD）提出的指导方针建议：当肝癌的风险超过1.5％/年时，应该给予定期监测。所有具有肝癌高危因素的患者每6月应复查腹部超声。[5]
六、目前治疗
1、自身免疫性肝炎治疗：治疗原则是减缓甚至停止机体免疫系统对肝脏的攻击。目前的治疗方式是通过药物抑制免疫系统。自身免疫性肝炎对皮质类固醇激素具有敏感的应答反应。故临床上常把皮质类固醇激素当作初始抗炎和免疫抑制治疗的首选用药。而且皮质类固醇激素联合硫唑嘌呤治疗能够明显减少类固醇激素的副作用，是目前AIH的标准治疗方案。[21]
2、自身免疫性肝癌治疗：治疗原则是早发现、早治疗。早期治疗能够大大改善肝癌预后结果。肝癌的治疗需根据肿瘤大小、位置、有无转移、 肝功能Child–Pugh分级、心肺储备等因素进行个体化、综合化诊治，以期达到最好疗效。早期小肝癌患者可通过各种非手术方法的局部治疗而达到临床治愈；晚期肝癌患者不能耐受各种治疗时，应当积极以保肝、改善全身状况及对症处理为主，以减轻痛苦，提高生活质量。
2.1肝动脉栓塞：AIH肝癌患者的治疗选择常常为肝动脉栓塞（TAE）,究其原因可能是AIH肝癌患者多为肝硬化晚期，失去了外科切除的可能。Takuya[4]等人报道38例AIH肝癌患者中有15例患者进行了肝动脉栓塞术（TAE），这一比例明显高于普通肝癌患者中行TAE的比例（P=0.018）。在这项统计研究中AIH肝癌患者的治疗选择也常常为肝动脉栓塞{P=0.048（vs手术组）；P=0.018[vs射频消融术（RFA）与经皮无水乙醇注射治疗(Percutaneous Ethanol Injection Therapy,PEIT）]}。对于中晚期肝癌且血供较丰富行肝动脉化疗栓塞术可延缓肝癌进展，也可为外科手术切除提供可能。
2.2、手术治疗：早期肝癌应尽早进行外科手术切除。原发性肝癌的治疗以根治性手术切除疗效最佳;对于肝功能较差或者不能切除的肝癌患者，可以首先通过手术或其他非手术的综合治疗，以达到使肿瘤缩小后，再行2期或2步切除，抑或达到减轻临床症状、减缓肿瘤发展，改善生存质量并延长生存期。对于＜2cm的肝癌患者，肝移植也是备选治疗方式之一，其五年生存时间为可达到70-80%。[22]Yeoman[7]等人报道15例AIH肝癌患者中有4例进行了肝移植，延长生存期明显高于RFA、TACE及保守治疗的患者。其中一例AIH肝癌患者生存期长达214个月。
2.3、局部治疗：包括射频消融术（Radiofrequency ablation，RFA）、氩氦冷冻消融、微波消融（MWA）、无水乙醇注射（PEI）、高强度聚焦超声消融（high intensity focused ultrasound,HIFU）等。单发的且直径＜2cm肝癌患者经射频消融治疗后，五年生存期能够达到68%。[23]Shuichiro等人通过统计10年的临床资料，表明原发性肝癌经RFA治疗后能5年和10年生存期分别可达到60.2%和27.3%。[24]
2.4其他治疗：索拉菲尼即多吉美，是第一个FDA和STDA批准治疗晚期肝癌的靶向药物。 Cheng[25]等人的研究表明索拉菲尼对于亚太地区中晚期肝癌患者有疗效，且有很好的耐受性。肝癌患者经索拉非尼治疗后中位总生存期为6.5个月（95％CI为5.56-7.56），而比在那些接受安慰剂的肝癌患者的中位生存期为4.2个月（3.75-5.46）（风险比为0.68 [95％CI 0.50-0.93]; P = 0.014）。索拉菲尼联合TACE的治疗方式能够达到更好的疗效并且减轻药物的不良反应。此外，放射治疗也是晚期肝癌的治疗方式之一。伽马刀治疗配合介入治疗能够互补不足，达到更好的疗效。而新一代的射波刀（CyberKnife）对于中晚期肝癌、肝癌复发患者行射波刀后能够明显减小瘤体体积。有报道表明经射波刀治疗后肝癌患者2年生存率为64.0%。[26]
肝癌的治疗必须综合考虑患者的各项情况，联合手术、介入、药物、放疗、免疫治疗和其他对症支持疗法等综合措施，从整体出发，针对病情合理选用，才能达到提高疗效的目的。当然所有治疗都要考虑到患者的切身利益，这是因为很多报道证实有一部分AIH肝癌患者最终选择放弃介入、手术等治疗，仅仅进行保守治疗。[4、7、27]
总之，自身免疫性肝炎相关肝癌的诊断和治疗还有待于标准化。AIH肝癌早期的临床症状都是非特异性的，且没有标准化的治疗。减少发展为肝癌的危险因素、快速诊断、及时确认疾病、尽早治疗并定期复查对更好的预后至关重要。
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